[发明专利]用于酯化有机酸的方法

说明书

本发明涉及一种氨基烷基酯的磺酸盐，采用碳酸二烷基酯酯化有机酸的方法和氨基酸烷基酯的磺酸盐的用途。

由US 04/0133033已知氨基二元羧酸ω-苄基酯的烷基磺酸盐，具体为谷氨酸和天冬氨酸ω-苄基酯的甲磺酸盐。通过使氨基二元羧酸与苄基醇在烷基磺酸的存在下反应进行酸性酯化，从而制备US04/0133033中所述的氨基二元羧酸ω-苄基酯的烷基磺酸盐。

由L.Duhamel和J.-C.Plaquevent的Bull.Soc.Chim，1982，p.75-83已知由苯基甘氨酸乙酯和异丙酯制备得到对甲苯磺酸盐，其中上述化合物分别在苯和乙醇或异丙醇的存在下通过酸性酯化来制备。

已经发现在如US 04/0133033和L.Duhamel和J.-C.Plaquevent的Bull.Soc.Chim，1982，p.75-83中所公开的在酯化方法中，氨基酸转化成其相应酯的转化率相当低，这是因为在酯化过程中形成水。

本发明的目的在于，提供另一种氨基酸烷基酯的磺酸盐，其可以以足够高的转化率被得到。该目的采用本发明的氨基酸烷基酯的磺酸盐来实现。

令人惊讶的是，在本发明用于酯化的方法中，以较高转化率有利地得到氨基酸烷基酯的磺酸盐，且不会形成水。

本文中，本发明的氨基酸烷基酯的磺酸盐中的氨基酸可以任何适当的脂族或芳族氨基酸。适当的氨基酸可以例如为选自二氢苯基甘氨酸和苯基甘氨酸的氨基酸。

已经发现当二氢苯基甘氨酸烷基酯或苯基甘氨酸烷基酯的盐(例如HCl盐)在β-内酰胺抗生素(例如分别为头孢拉定或头孢氨苄、头孢氯氨苄和氨比西林)的酶催化合成中被用作活化侧链时，二氢苯基甘氨酸烷基酯或苯基甘氨酸烷基酯的HCl盐中存在的副产物可以抑制酰化反应中所用的酰基转移酶(acylase)。

令人惊讶地发现，本发明的二氢苯基甘氨酸烷基酯和苯基甘氨酸烷基酯的磺酸盐不含会对在β-内酰胺抗生素合成中的酶催化酰化反应中所用的酰基转移酶具有抑制作用的副产物。

本发明的氨基酸烷基酯的磺酸盐中的适当氨基酸还可以为，苯基丙胺酸、α-甲基-苯基甘氨酸、β-苯基丙胺酸，例如(L)-苯基丙氨酸、(D)-α-甲基-苯基甘氨酸、ε-氨基-己酸或(L)-β-苯基丙氨酸(3-氨基-3-苯基-丙酸)。

ε-氨基-己酸烷基酯的磺酸盐例如可以用在己内酰胺的合成中。

本发明的磺酸盐中的氨基酸烷基酯可以以任意对映体形式存在，例如为纯(D)-对映体或纯(L)-对映体的形式，或为外消旋混合物的形式。当氨基酸烷基酯(例如苯基甘氨酸烷基酯或二氢苯基甘氨酸烷基酯)的磺酸盐被用在β-内酰胺抗生素的合成中时，氨基酸烷基酯优选以(D)-对映体形式存在。

或者，氨基酸烷基酯可以以(L)-对映体形式存在。(L)-苯基丙胺酸烷基酯的磺酸盐可以例如用在阿斯巴甜(aspartame)的合成中。

氨基酸烷基酯也可以以外消旋混合物的形式存在。

氨基酸烷基酯的磺酸盐中的烷基可以包括任何适当数量的碳原子。优选地，所述烷基包括1至20个碳原子，优选包括1至15个碳原子，更优选包括1至10个碳原子，更优选包括1至6个碳原子。氨基酸烷基酯的磺酸盐中的烷基可以例如为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基、戊基、异戊基、己基或异己基。优选地，本发明的氨基酸烷基酯的磺酸盐中的烷基为甲基或乙基。

本发明的磺酸盐中的磺酸可以为式R-SO₃H的烷基磺酸，例如甲磺酸(R＝CH₃)，或式R-SO₃H的芳基磺酸，例如对-甲苯磺酸(R＝C₇H₈)或苯磺酸(R＝C₆H₆)，或者可以为硫酸(H₂SO₄)。优选地，所述磺酸为甲磺酸。

优选地，氨基酸烷基酯的磺酸盐不是氨基二元羧酸ω-苄酯的甲磺酸盐。

优选地，氨基酸烷基酯的磺酸盐不是苯基甘氨酸乙酯和苯基甘氨酸异丙酯的对甲苯磺酸盐。

本发明还涉及采用碳酸二烷基酯酯化有机酸的方法。