[发明专利]FAS结合抗体

说明书

相关申请

本申请要求2005年8月17日提交的美国临时专利申请60/709,246的优先权， 以其全文纳入本文作参考。

发明领域

本发明涉及识别人脂肪酸合酶(hFAS)的单克隆抗体(MAb)。还提供了包含所述 MAb的组合物、衍生物和试剂盒以及在各种应用中使用所述MAb的方法。

发明背景

在乳腺癌患者肿瘤细胞中发现的预后分子经鉴定为脂肪酸合酶(FAS)。参见 Kuhajda等人(1994)“Fatty acid synthesis：a potential selective target for antineoplastic therapy.”Proc Natl Acad Sci USA.，91(14)：6379-83。FAS是一种约270kDa的多肽， 肿瘤的脂肪酸合酶能以丙二酸单酰CoA依赖方式氧化NADPH，合成的脂肪酸含有 乙酰CoA、丙二酸单酰CoA来源的80％棕榈酸酯、10％肉豆蔻酸酯和10％硬脂酸酯， 氧化NADPH的比活性是每分钟每毫克可氧化624纳摩NADPH。对脂肪酸合酶表达 升高肿瘤细胞系的研究证明随着脂肪酸合酶增加伴有全部细胞的内源性脂肪酸合成 增加。FAS还被鉴定为是细胞浅蓝菌素介导的酰基甘油合成抑制的抑制作用靶点。 随后，认识到为FAS在酶介导的脂肪酸重头合成中起着关键作用。已证明FAS表达 与除乳腺癌以外的人恶性肿瘤，包括结直肠癌和前列腺癌的癌发生有关。参见例如， Shurbaji等人(1996)“Immunohistochemical detection of a fatty acid synthase(OA-519) as a predictor of progression of prostate cancer(用免疫组化方法检测脂肪酸合酶作为前 列腺癌的预后因素).”Hum Pathol.27(9)：917-21，此文中，通过免疫组织化学方法采 用亲合纯化的FAS抗体来检测原发性前列腺癌。

已鉴定到两种结合FAS的原型单克隆抗体(MAb)，将它们用于酶联免疫吸附试 验(ELISA)来定量测定FAS。参见Wang等，“A new model ELISA，based on two monoclonal antibodies，for quantification of fatty acid synthase(一种依据双单抗，定量 测定脂肪酸合酶的新型ELISA方法).”(2002)J ImmunoassayImmunochem.23(3)：279-92。将鉴定为M6的MAb用作ELISA中的捕捉抗体，而标 记鉴定为M3的MAb用作检测抗体。Wang等人(“用于定量测定脂肪酸合酶的双位 点ELISA法.”Clin Chim Acta.304(1-2)：107-15，(2002))提出，可认为依据这两种 MAb联合ELISA方法是对以前依据多克隆-单克隆联合的ELISA试验的一种改进。