[发明专利]治疗增殖性疾病或炎症的3,11b－顺式－二氢丁苯那嗪

说明书

本发明涉及二氢丁苯那嗪在预防或治疗炎性疾病和癌症的药物中的用途。 

发明背景

癌症是对异常和不受控制的细胞生长为特征的一类疾病所给出的集合术语。正常地，只有当身体需要时，细胞才生长并分裂，形成新的细胞。当细胞老化而死亡时，新细胞就会取代它们的位置。细胞内的基因突变有时可破坏这种过程，这样在身体并不需要的时候，新细胞形成，而应死亡的旧细胞却没有死亡。这多余的细胞形成一团组织，称为生长、赘生物或肿瘤。肿瘤可以是或者良性(非癌性)的，或者恶性(癌性)的。良性肿瘤并不扩散到身体的其它部分，因而它们极少危及生命，而恶性肿瘤可以扩散(转移)，因而可以是威胁生命的。癌症起源于单个细胞内，因而可以根据它们最初发生所在的细胞类型和根据细胞的部位进行分类。因此，腺瘤起源于腺组织，癌症起源于上皮细胞，白血病开始于骨髓干细胞，淋巴瘤起源于淋巴组织，黑素瘤发生于黑素细胞，肉瘤开始于骨或肌肉的结缔组织，而畸胎瘤开始于胚细胞。 

已有各种方法用于治疗癌症，最常见的方法为手术、化疗或放疗。一般来说，疗法的选择将取决于肿瘤的部位和分期以及疾病的阶段。如果肿瘤是局限性的，手术往往是优选的疗法。常见外科手术的例子包括对前列腺癌的前列腺切除术和对乳腺癌的乳房切除术。手术的目的可以是或者仅切除肿瘤或者切除整个器官。由于单个癌细胞可生长成相当大的肿瘤，仅切除肿瘤会导致更大机会的复发。化疗包括用可破坏或预防癌细胞生长的药物治疗癌症。癌症化疗采用的另一个机制包括抗-血管生成药物(其起着破坏供应肿瘤的血管的作用)和免疫治疗剂(其起着增强宿主抑制肿瘤组织的免疫应答的作用)。正常细胞以控制的方式生长和死亡。当癌症发生时，体内的细胞不能正常地保持分裂而不受控制地形成更多的细胞。有一类抗癌药物通过杀死分裂细胞或通过停止它们的生长或增殖发挥作用。健康的细胞也将受到损害，尤其是那些快速分裂的细胞，这样可导致副作用。放疗包括使用电离辐射以杀死癌细胞和缩小肿瘤。放疗通过破坏它们的遗传物质，使这些细胞不能继续生长和分裂，损害或破坏待治疗区域(“靶组织”)的细胞。虽然放射损害癌细胞和正常细胞，但大多数正常细胞可从放射的作用中恢复并发挥正常功能。放疗的目的是尽可能破坏更多的癌细胞，同时限制对附近健康组织的损害。放疗可用于治疗几乎每一种类型的实体瘤，包括脑、乳腺、子宫颈、喉、肺、胰、前列腺、皮肤、脊骨、胃、子宫的癌症，或软组织肉瘤。放射也可用于治疗白血病和淋巴瘤(分别为血-形成细胞和淋巴系统的癌症)。

已报道sigma(σ)受体的配体具有抑制肿瘤细胞生长的能力(Berthois等，British Journal of Cancer(英国癌症杂志)，(2003)，88，438-446)。Bourrie等(Current Opinion in Investigational Drugs，(2004)5(11)：1158-63)也已报道两个σ受体亚型及其两个相关的蛋白也在肿瘤细胞上表达。 

σ受体为细胞表面受体，其一度被认为是阿片受体的亚型，但在对该受体进行鉴定并发现对该受体的特异性配体后，目前已经证实它们不同于阿片受体(见Bourrie等(2004))。 

σ受体可以被分类为sigma-1(σ-1)和sigma-2(σ-2)亚型。σ-1受体被认为含有223个氨基酸，目前已被克隆出来(Hanner等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，(1996)93：8072-8077)，并且已发现它对任何其它受体类不表现出初级序列同源性。然而，它与真菌固醇C8-C7异构酶的序列具有30.3％的同一性，并且发现与另一种未知的功能蛋白，SRBP2 (SR-31747结合-蛋白2)相关，其与这种酶共享高度的同源性。σ-2受体尚未被克隆。 

Wang等，Breast Cancer Research & Treatment(乳腺癌的研究和治疗)，(2004)，87(3)：205-14，检查了σ-1受体在人乳腺癌中的表达，发现与正常组织相比，σ-1受体mRNA在64％的乳腺癌中过度表达，由此他们得出结论，即一些正常的和大多数肿瘤的乳腺上皮细胞和细胞系通常表达σ-1受体。他们也发现高浓度的氟哌啶醇(一种非特异性σ-1配体)抑制这些细胞的生长并在体外增强化疗的效果。