[发明专利]脂肪组织衍生的基质细胞在脊柱融合术中的应用

说明书

发明背景

一般存在两种类型的骨病：1)非代谢性骨病，诸如骨折、骨/脊 柱变形、骨肉瘤、骨髓瘤、骨发育不良和脊柱侧凸；和2)代谢性骨 病，诸如骨质疏松症、骨软化、软骨病、纤维性骨炎、肾性骨营养不 良和佩吉特骨病。代谢性骨病骨质疏松症为全身性疾病，其特征在于 因骨质减少和精细骨组织结构的改变导致的骨脆性和骨折性增加，其 主要临床症状包括脊柱后凸和腰背侧骨、中央椎骨、股骨颈、桡骨下 端、肋骨、肱骨上端等的骨折。在骨组织中，骨形成和因骨吸收导致 的破坏不断发生。在骨形成与因骨吸收导致的破坏之间的平衡恶化时， 发生骨的定量减少。在传统上，骨吸收阻抑物，诸如雌激素、降钙素 和二膦酸盐主要用于治疗骨质疏松症。

就骨/脊柱疾病而言，超过75％的美国人群在其生命过程中一度患 有背痛。主要的医学疾病可以导致背痛。这些疾病包括脊柱侧凸、椎 管狭窄、关节盘变性疾病、传染过程、肿瘤和创伤。骨干骨中大段缺 损的修复是当前矫形外科医师面临的重大问题。尽管这类骨丢失可以 作为急性损伤的结果发生，但是这些大的缺陷通常继先天畸形、良性 和恶性肿瘤、骨感染和骨折不愈合之后出现。新鲜的自体骨移植材料 的应用已经被视为治疗的历史性标准，但伴随显著发病率，包括感染、 畸形、疼痛和功能丧失(Kahn等，1995，Clin.Orthop.Rel.Res. 313：69-75)。因移植物采集的复杂化，结合其有限的供给已经启示了 需要研发用于修复临床显著性骨缺陷的可选择的策略。解决这一问题 的主要手段已经集中在研发有效性的骨植入物材料。

已经从这些研究尝试中产生了三大类骨植入物，并且可以将这些 种类分类为骨传导性、骨诱导性或直接成骨性的。异体移植骨可能是 已知最佳类型的骨传导性植入物。尽管广泛应用了许多年，但是疾病 传播、宿主排斥和缺乏骨诱导的风险损害了其理想性(Leads，1988， JAMA 260：2487-2488)。合成的骨传导性植入物包括钛纤维金属和羟磷 灰石和/或磷酸三钙构成的陶瓷。这些材料有利的多孔性促进了骨向内 生长，但是其缺乏骨诱导性潜能限制了它们的应用。还研究了各种骨 诱导性化合物，包括脱矿质骨基质，已知它包含骨形态发生蛋白(BMP)。 自BMP最初发现以来，其他人已经在修复大的骨缺损的正位部位中表 征，克隆，表达和植入了纯化或重组BMP(Gerhart等，1993，Clin. Orthop.Rel.Res.293：317-326；Stevenson等，1994，J.Bone Joint Surg.76：1676-1687；Wozney等，1988 Science 242：1528-1534)。 这种手段的成功依赖于存在能够对BMP提供的诱导信号产生反应的间 充质细胞(Lane等，1994，In First International Conference on Bone Morphogenic Proteins)。正是这些间充质先祖进行成骨分化且 最终导致在手术部位合成新的骨。

骨诱导性手段的一种可替代的选择为植入直接成骨性的活细胞。 由于已经证实骨髓包含具有成骨潜能的细胞群，所以一些人已经设计 了基于在需要骨骼修复的部位植入新鲜的自体或同源骨髓的实验疗法 (Grundel等，1991，Clin.Orthop.Rel.Res.266：244-258；Werntz 等，1996，J.Orthop.Res.14：85-93；Wolff等，1994，J.Orthop. Res.12：439-446)。尽管在原则上是正确的，但是获得足够的具有必 要数量的骨先祖细胞的骨髓的可实施性是有限的。

再生性药物的新出现的领域探索将生物材料，生长因子和细胞合 并成修复受损组织和器官的新治疗剂。随着这种特制品的开发，对用 于组织改造应用的可靠，安全和有效的人成体干细胞来源存在需求。 为了制定规章的目的，这些细胞必须根据可定量的纯度衡量标准来确 定。为了在临床水平上的实施目的，这些细胞应该是在护理要求时即 刻可得到的“现货供应”产品。从商品的观点来看，与自体成体干细 胞相反，将同种异体成体干细胞用于移植的能力可以对产品的研发具 有显著的积极影响。在这些情况下，可以将来源于一个供体的单批细 胞植入多个哺乳动物，从而可降低质量控制和质量保证的成本。