[发明专利]癌性疾病调节抗体

说明书

引用的相关申请

本申请要求2005年8月2日提交的临时申请60/704,685的申请日的权益，该申请的内容通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及癌性疾病调节抗体(CDMAB)的分离和生产，以及这些CDMAB在治疗和诊断方法中的应用，其任选地与一种或多种化疗试剂联合使用。本发明还涉及利用本发明的CDMABs进行的结合分析(binding assay)。

发明背景

单克隆抗体作为癌症治疗剂：每一个患有癌症的个体都是独特的，由于个体的差异，每个人所患的癌症与其它癌症都不一样。尽管如此，现有疗法都是以同样的方式来治疗患有相同阶段的同种癌症的患者。这些患者中至少有30％的一线治疗是失败的，从而增加了额外的疗程以及治疗失败、病毒转移和最终死亡的可能性。治疗的优选方法将是针对特定个体的个性化治疗。目前唯一的个性化治疗方法是手术。化疗和放疗无法针对患者量身定做，而在大多数情况下单靠手术不足以治愈癌症。

随着单克隆抗体的出现，开发个性化治疗方法的可能性变得更加现实，因为每一抗体能够针对单一的抗原表位(epitope)。而且，也可以生产针对多个抗原表位的集群(constellation)的抗体组合，该抗原表位集群唯一定义了特定个体的肿瘤。

已经认识到癌细胞和正常细胞之间的显著差别是癌细胞含有对转化细胞来说具有特异性的抗原，科技界长期认为：单克隆抗体能够设计成通过与这些癌抗原特异结合而特异地靶向转化细胞；因此产生了这样的观点：单克隆抗体能够作为“魔术子弹(Magic Bullets)”来消灭癌细胞。然而，现在已经取得广泛共识，没有单一的单克隆抗体可以在所有情况的癌症中发挥作用，并且单克隆抗体可按类开发用于目标癌症的治疗。结果显示，依照本发明公开的教导分离的单克隆抗体以对患者有益的方式(如通过降低肿瘤负荷)来调节癌症进程，这些抗体在本文中称为癌性疾病调节抗体(CDMAB)或“抗癌”抗体。

目前，癌症患者的治疗选择很少。系统化的癌症治疗方法已经改善了全球的存活率和发病率。然而，对于特定个体而言，这些改善的统计数据与他们个人状况的改善并没有必然的联系。

因此，如果有一种方法学使得医师能够在同类肿瘤患者中，独立于其他患者治疗每例肿瘤，将使得对每个患者可以用量身定做的独特方法进行治疗。理论上，这种治疗过程将提高治愈率，产生更好的结果，从而满足人们长期感受到的需要。

过去，多克隆抗体已经被应用于人类癌症的治疗，但只取得了有限的成功。已经用人血浆来治疗淋巴瘤和白血病，但是很少获得持久的改善或应答。而且，缺乏重现性，相比化疗也没有额外的优点。实体瘤(如乳癌、黑素瘤和肾细胞癌)也已经采用人血液、猩猩血清、人血清和马血清来治疗，但是相应的结果是不确定的和无效的。

有很多用单克隆抗体治疗实体瘤的临床试验。在20世纪80年代，利用抗特异抗原的抗体或基于组织选择性对人乳腺癌进行了至少4次临床试验，在至少47例患者中只产生了1例应答者。直至1998年才有成功的临床试验，该试验联合使用了人源化抗-Her2/neu抗体与顺铂。在这次实验中，评价了37例患者，其中约1/4具有部分应答率，另外1/4病情进展轻微或稳定。应答者的中位进展时间是8.4个月，而中位应答持续时间是5.3个月。

在1998年获得批准，与联合用于一线治疗。临床研究结果显示，与单独接受的组(3.0个月)相比，接受抗体治疗以及的患者(6.9个月)的疾病进展的中位时间延长。且中位存活也有小幅提高；联合治疗对比单独治疗为22个月比18个月。此外，抗体加联合组相比单独组，完全响应者(8％比2％)和部分响应者(34％比15％)的数量均有所上升。然而，联合治疗相比单独治疗，会导致更高的心脏毒性(cardiotoxicity)发生率(分别为13％比1％)。并且，治疗仅对过表达(通过免疫组织化学(IHC)分析测定的)人表皮生长因子受体2(Her2/neu)(目前尚没有已知的功能或生物学重要的配体的受体)的患者有效；约占患有转移性乳癌患者的25％。因此，对于患有乳癌的患者，仍然存在很大的未获满足的需求。甚至那些可得益于治疗的患者也需要进行化疗，因此某种程度上也必须处理这种治疗的副作用。