[发明专利]合成HMG－CoA还原酶抑制剂的方法

权利要求书

1.制备式VIa的化合物的方法

其中X″为卤素，R₁为保护基；

其包括下列步骤：

a)(任选地)使式I的3(S)-羟基-4-氯丁酸烷基酯

其中R₂为任选被取代的C₁-C₈烷基或C₅-C₇环烷基，或者作为替代选择，-COOR₂也可以形成式-CONR_aR_b的酰胺，其中R_a和R_b可以独立地为H、任选被取代的C₁-C₈烷基或C₅-C₇环烷基、芳基或可以与N一起形成杂环，与碘化物反应，得到式II的3(S)-羟基-4-碘丁酸烷基酯

其中R₂如上文所述；

b)对式II的化合物进行保护，得到式III的被保护的衍生物，

其中R₁和R₂如上文所述；

c)使式III的化合物与乙烯基卤化镁在卤化铜(I)和具有下式的亚磷酸酯衍生物存在下反应：

其中R′、R″和R″′为相同或不同的C₁-C₄烷基、C₅-C₇环烷基或芳基，其可以任选被取代，

得到式IV的烯烃，

其中R₁和R₂如上文所述，

d)水解式IV的化合物，得到式V的化合物

e)使其中R₁如上文所述的式V的化合物与卤素源在NaHCO₃存在下反应；和

f)(任选地)分离前一步骤中获得的非对映异构体混合物。

2.根据前一权利要求所述的方法，其中X″为I。

3.根据前面任意一项权利要求所述的方法，其中卤素源选自由下列物质组成的组：碘、溴、氯、碱金属和碱土金属的卤化物或氧卤化物、卤间化合物、卤代乙酸酯类、N-碘琥珀酰亚胺(NIS)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、双吡啶碘鎓四氟硼酸盐和高价卤素亲电体。

4.根据前面任意一项权利要求所述的方法，其中乙烯基卤化镁为乙烯基氯化镁。

5.根据前面任意一项权利要求所述的方法，其中式IV的化合物的水解使用碱进行，随后酸化。

6.根据前面任意一项权利要求所述的方法，其中HPLC测定显示式VIa的化合物以高于99％d.e.的光学纯度被分离。

7.根据前面任意一项权利要求所述的方法，其中R₁为保护基，其选自任选被取代的C₁-C₈三烷基甲硅烷基、C₁-C₈二烷基芳基甲硅烷基、C₁-C₈烷基二芳基甲硅烷基，其中烷基可以相同或不同。

8.选自由t-BuMeO、i-Pr₂O、戊烷、己烷、庚烷、环戊烷、环己烷、AcOEt、二氯甲烷、氯仿和其混合物组成的组的溶剂在如上所述的任意方法中的用途。

9.真空蒸馏在如上所述的任意方法中获得的化合物的纯化方法中的用途。

10.根据前面任意一项权利要求所述的方法，其进一步包括由式VIa的化合物制备式IX的化合物，

所述式IX的化合物是：

其中R₁如上文所定义，

所述式VIa的化合物是：

其中X″为卤素、烷基磺酰基或芳基磺酰基。