[发明专利]用于治疗急性肺病和慢性肺病的可溶性的鸟苷酸环化酶激活剂的用途

说明书

本发明涉及式I-VI的化合物用于生产治疗诸如呼吸窘迫综合症[急性肺损伤(ALI)、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)]的急性肺病和慢性肺病、以及治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的药物的用途。

肺损伤的不同的直接病因(肺炎、误吸、挫伤、脂肪栓塞、吸入性创伤、再灌注水肿)和肺外病因(脓毒症、大量输血、药物副作用、急性胰腺炎)可以引起急性肺损伤(ALI)以及急性呼吸窘迫综合症(ARDS)。按照AECCC1994年的定义，伴随着胸部X线透视双侧浸润物，和暴露于上述病因之一后严重损害气体交换而要求换气(Beatmungsbedürftigkeit)的急性肺病，当肺泡氧分压(PaO₂)与吸入氧气分数(FiO₂)的比率≤300时，说明是急性肺损伤(ALI)，当肺泡氧分压(PaO₂)与吸入氧气分数(FiO₂)的比率≤200时，说明是急性呼吸窘迫综合症。随之出现的死亡率显示在50％以上，因此是一种严重的需紧急医疗救治的病征。

人们在病理生理学上发现具有中性粒细胞、巨噬细胞和红细胞侵入的弥漫的肺泡损害，透明膜的形成，富含蛋白质的水肿液的流出(Austritt)，以及肺泡上皮屏障随着渗透性的病理学升高的破坏。在形成肺水肿的阶段之后，组织学上显示出可能向纤维化转变的急性和慢性炎症反应。伴随着氧合作用降低和由紊乱的通气-灌注分配引起的通气困难的急剧恶化的气体交换在临床上给人以深刻印象。大多数的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合症患者显示出具有肺阻力升高的中等重度的肺动脉高压(pulmonale Hypertonie)，其原因在于低氧血管收缩和破坏以及肺血管内皮组织的阻塞。某些急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合症患者可以由此导致右心衰竭。

迄今为止的针对急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合症的治疗研究已经实施用肼苯哒嗪、前列腺素E1和吸入一氧化氮以降低肺动脉高压，这些对死亡率和通气时间(Beatmungszeit)的减少都没有效果。

环磷酸鸟苷(cGMP)是哺乳动物细胞内最重要的细胞传导系统之一。与内皮释放的一氧化氮(NO)一起传导激素信号和机械信号，构成一氧化氮/环磷酸鸟苷系统。鸟苷酸环化酶催化由三磷酸鸟苷(GTP)到环磷酸鸟苷的生物合成。

迄今为止，这个族类的公知代物表按照它们的结构特征和配体类型分为两组：特异的可由利钠肽激活的鸟苷酸环化酶，和可溶性的可由一氧化氮激活的鸟苷酸环化酶。可溶性的鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成，并且极有可能作为调节中心的一部分的每个异源二聚体中包含一个血红素。这对于激活机制极为重要。一氧化氮可以结合在血红素的铁原子上，并且以此显著提高该酶的活性。与此不同的是，一氧化氮对不含血红素的制剂不起刺激作用。一氧化碳也能接触到血红素的中心铁原子，但通过一氧化碳的刺激作用明显小于通过一氧化氮的刺激作用。

鸟苷酸环化酶通过形成环磷酸鸟苷，以及由此产生的磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的调节在不同的生理学过程中起着重要作用。

人们惊异地发现，下面提出的按照本发明的可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂化合物I-VI特别适用于降低肺动脉高压的药用物质/药物的生产。相对于现有技术，按照本发明的式I至式VI的化合物具备了改善的药效学特性：一方面它们不依赖于在肺循环中内源产生的一氧化氮而起作用，另一方面在内皮严重损伤和后期疾病过程中降低肺动脉循环的压力。此外，可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂增强内源产生一氧化氮作用，由比通过通气区域的选择性的肺血管舒张而改善气体交换，这借助氧合作用的增加而导致肺内分流降低。

化合物(I)对应于下式：

化合物(I)，它的制备和作为药物的用途已经在WO01/19780公布。

化合物(II)对应于下式：

化合物(II)，它的制备和作为药物的用途已经在WO00/06569公布。

化合物(III)对应于下式：

化合物(III)，它的制备和作为药物的用途已经在WO00/06569和WO02/42301公布。

化合物(IV)对应于下式：

化合物(IV)，它的制备和作为药物的用途已经在WO00/06569和WO03/095451公布。

化合物(IVa)对应于下式：

化合物(IVa)，它的制备和作为药物的用途已经在WO00/06569和WO03/095451公布。

化合物(V)对应于下式：

化合物(VI)对应于下式：