[发明专利]对抗登革热病毒感染的疫苗接种

说明书

发明背景

本发明涉及对抗登革热病毒感染的疫苗接种。

登革热，一种由4种截然不同的登革热病毒(命名为血清型1-4)引起的疾病，为人类最重要的媒介传播疾病。在世界热带和亚热带地区每年大约1亿人感染登革热病毒(Halstead，″Epidemiology of Dengueand Dengue Hemorrhagic Fever(登革热和登革出血热流行病学)，″CABIPubl.，New York，pp.23-44，1997；Gubler，″Dengue and DengueHemorrhagic Fever(登革热和登革出血热)，″CABI Publ.，New York，pp.1-22，1997)。一种登革热病毒感染导致的严重的和潜在致死形式的疾病，登革热出血热(DHF)，其地理分布和发病率在增加。这些事实已促使全力以赴构建安全和有效的登革热疫苗，但是，尽管作了许多努力，跨越了超过50年，未开发出对抗登革热的市售疫苗。因此世界卫生组织认为对抗登革热疫苗的开发是高优先级的(Chambers等，Vaccine(疫苗)15：1494-1502，1997)。

DHF的发病机理推动着登革热疫苗的设计。DHF是一种免疫病理学疾病，主要发生于如下个体：先经受一种登革热血清型感染，然后暴露于第二种不同的(异源的)血清型。感染登革热4种血清型之一，提供基于中和抗体的对异源血清型的持久免疫力。然而，如果曾经发生的话，感染一种登革热血清型后对其它异源登革热血清型的免疫是短期的(Sabin，Am.J.Trop.Med.Hyg.1：30-50，1952)。一般地，几周或几月后，只有与异源血清型结合但不中和的抗体存在。这些结合但未中和的抗体可增强随后异源登革热病毒血清型的感染，增加严重疾病的风险(Rothman等，Virology 257：1-6，1999)。

对于DHF的免疫发病机制，成功的对抗登革热疫苗必须是安全的，并诱导同时对抗所有4种登革热病毒血清型的长效、交叉中和抗体反应，使其滴度不低至不能保护受试者对抗进一步的感染的水平。从历史观点上说，开发减毒活疫苗候选物的经验努力说明难以在候选疫苗病毒足够的减毒作用(安全性)和免疫原性之间达到平衡。也难以将代表所有4种血清型的疫苗菌株组合成有效的4价混合物，需要多次给药计划来达到对抗所有血清型的血清转化，由于免疫接种计划中各次免疫接种之间存在时间间隔，期间可能会使受试者对免疫病理事件过敏，从而导致不良后果。实际上，试图通过单价的、活登革热疫苗混合物来免疫，显示出在4种病毒株之间显著的相互作用，导致病毒性干扰作用(综述于Saluzzo，Adv.Virus Res.61：420-444，2003)。

已开发出基于遗传工程嵌合黄病毒的对抗登革热病毒疫苗，其中登革热血清型1、2、3或4的两个序列(即编码前膜(prM)和包膜(E)蛋白的序列)插入黄热病17D病毒的全长感染性克隆，替代编码相应黄热病毒蛋白的序列(见，例如，Guirakhoo等，J.Virol.75：7290-7304，2001；Guirakhoo等，Virology 298：146-159，2002)。这些病毒注射入猴体内诱导免疫反应时是高度有效的。然而，初步数据也显示一些人类中的病毒干扰作用，该作用能限制一剂登革热疫苗给药后对抗所有4种血清型的免疫接种。

本发明者发现一种新的、安全的对抗登革热病的免疫接种方法，该方法使得能够诱导对抗登革热血清型1-4的长效的、交叉中和抗体反应，同时避免多剂量登革热疫苗接种计划和初次未平衡的免疫反应相关的潜在风险。本发明的方法使用一种免疫方式，该方式包含在给予第一种黄热疫苗后给予基于嵌合黄病毒的登革热疫苗，使得能够诱导对抗登革热病毒的交叉中和免疫反应，该方式显示出给予登革热疫苗后早期出现(30天内)、长效、对抗四种血清型交叉反应的优点。此外，本发明方法显示出诱导对抗黄热病的保护性免疫反应的另一个优点。

Price等(Am.J.Epid.88：392-397，1968)先前描述了连续的黄病毒免疫接种的方法，该方法包含系列的3次免疫接种(用登革热2型和两种异源病毒(黄热病和日本脑炎))。此外，与本发明不同，接种顺序为先黄热病后登革热2型，无另外的JE免疫接种，不产生交叉保护性免疫力。