[发明专利]包含丙泊酚的水性麻醉剂组合物

说明书

发明领域

本发明涉及适用于胃肠道外给药的水性麻醉剂组合物。更具体地讲，本发明涉及与2-羟丙基-β-环糊精(下文中称为HPBCD)复合的丙泊酚的水溶液。

发明背景与现有技术

丙泊酚为一种用于诱发和保持麻醉以及镇静的静脉内麻醉剂。丙泊酚具有快速诱发麻醉和快速从麻醉恢复的所需性能。

尽管为优选的麻醉剂，但丙泊酚的水不溶性为显著的障碍。最初将丙泊酚配制成含聚乙氧基化蓖麻油作为增溶剂的水溶液，但是发现因某些患者的过敏反应不被接受。随后使用豆油和纯卵磷脂的混合物将丙泊酚再配制为水包油型乳液。但是，这些基于脂类的乳液仍有一定局限性。更具体地讲，该制剂在大量患者中注射时引起疼痛，特别是当注射至小静脉(small vain)时。乳液还特别易受微生物生长的影响，因此即使使用抗微生物防腐剂，仍必须维持严格的无菌技术。另外，乳液的物理稳定性差、可能栓塞和增加脂肪负荷。

这些问题，特别是在注射时丙泊酚乳液会引起疼痛，导致人们进行各种努力来提供改进的水性丙泊酚制剂。认为在水相中存在丙泊酚是引起在注射时疼痛的原因。因此进行各种努力来改变使用的制剂的药物动力学和药效学，使更多的丙泊酚转移至乳液的非水相中。

人们还对向乳液中加入局部麻醉剂以降低在注射时感到的疼痛的可能性进行了研究。但是，发现加入局部麻醉剂或其他电解质使水包油型乳液失稳定，导致油相聚集和聚结。因此，已证实包含水包油型丙泊酚乳液和局部麻醉剂的预混合制剂是药学上不可接受的。当认为必要时，目前优选单独注射局部麻醉剂预处理该区域。

作为使用水包油型乳液的可选方案，人们对使用环糊精或环糊精衍生物来增溶丙泊酚的可能性进行许多研究。环糊精为包含6-8个具有亲水外表面和疏水内表面的吡喃葡萄糖单元环的环状化合物，用于通过包合复合(inclusion complexation)增溶疏水化合物(例如丙泊酚)。一般而言，由于在注射入血流中时环糊精倾向于从复合的疏水化合物解离，以及环糊精倾向于优选与细胞膜组分相互作用，因此优选环糊精衍生物。

一种环糊精衍生物为2-羟丙基-β-环糊精。G.Trapene等(J.Pharm.Science，1998，84(4)(514-518))讨论了HPBCD∶丙泊酚的生理化学和麻醉性能，说明1∶1摩尔比的HPBCD∶丙泊酚可得到稳定的水溶液。国际公开号WO 96/32135还公开了使用丙泊酚与2-羟丙基-β-环糊精的 复合物，其中表明丙泊酚与HPBCD的摩尔比为1∶1.5-1∶2.5时提供稳定的丙泊酚水溶液。

如印度专利187686所述，使用约1∶30-约1∶60比率的丙泊酚与HPBCD得到在高压灭菌处理时保持稳定的水性丙泊酚制剂，该专利的内容通过引用结合到本文中来。但是，未提及该组合物用于减轻疼痛。

另一种环糊精衍生物为磺基丁基醚-环糊精(下文中称为SBECD)。国际公开号WO 02/074200讨论了使用SBECD增溶丙泊酚。还概括地提到了与SBECD∶丙泊酚溶液混合的一系列局部麻醉剂，但是，所提出的某些麻醉剂(例如苯坐卡因、丁卡因)静脉内注射时出人意料会导致全身毒性。

但是，于没有包含SBECD的产品作为商品出售，因此SBECD临床应用的安全性尚待确定。

因此，长期需要含有安全的减轻疼痛的局部麻醉剂的丙泊酚的稳定的单一可注射组合物，以便于一次给药(one shot administration)。

发明目标

本发明的主要目标为提供一种适用于胃肠道外给药的稳定的水性麻醉剂组合物，所述组合物包含丙泊酚、2-羟丙基-β-环糊精(HPBCD)和安全的局部麻醉剂。

本发明目标的其他方面为提供一种制造适用于胃肠道外给药的水性麻醉剂组合物的合适的方法，所述组合物包含丙泊酚、2-羟丙基-β-环糊精(HPBCD)和安全的局部麻醉剂。

发明概述

本发明提供了一种适用于胃肠道外给药的水性麻醉剂组合物，所述组合物包含丙泊酚、2-羟丙基-β-环糊精(HPBCD)和局部麻醉剂利多卡因或其酸加成盐(acid salt)。

制造适用于胃肠道外给药的水性麻醉剂组合物的方法包括使用缓冲剂和/或酸(如盐酸或磷酸)和/或碱(如氢氧化钠)，在pH为4-7下，形成丙泊酚、2-羟丙基-β-环糊精(HPBCD)和局部麻醉剂利多卡因或其酸加成盐的水溶液。

发明详述