[发明专利]作为大麻素受体配体的咪唑并吡啶衍生物

说明书

本发明涉及新的咪唑并吡啶衍生物，包含这些化合物的药物组合物以及其在治疗疾病尤其是疼痛中的用途，所述的疾病由大麻素受体活性的升高或降低而直接地或间接地引起。

大麻素是一类特定的存在于印度大麻(Cannabis sativa)中的精神活性的化合物，包括约60种不同分子，最具代表性的是大麻酚、大麻二酚以及几种四氢大麻酚的异构体。大麻的治疗活性的知识可以追溯到中国远古时代，在5,000年以前，大麻用来治疗哮喘、偏头痛以及一些妇科疾病。这些用途后来被确认，以致在约1850年，大麻提取物包括在美国药典中并且一直保持至1947年。

已知大麻素可以对多种系统和/或器官引起不同的作用，最重要的是对中枢神经系统以及心血管系统的作用。这些效果包括改善记忆以及认知、欣快以及镇静。大麻素也增加心率并改变全身动脉压。也观察到涉及支气管收缩、免疫调节以及炎症的外周作用。大麻素降低眼内压以及影响呼吸以及内分泌系统的能力也有很多文件证明。参见如L.E.Hollister，Health Aspects ofCannabis，Pharmacological Reviews，Vol.38，pp.1-20，(1986)。最近，已经发现大麻素抑制细胞和体液免疫应答并显示消炎作用。Wirth等人，Anti-inflammatory Properties of Cannabichrome，Life Science，Vol.26，pp.1991-1995，(1980)。

尽管有前述的有利作用，大麻的治疗用途仍然存在争论，由于其相关的精神活性作用(引起依赖性以及成瘾性)，以及由于迄今尚未完全阐明的多方面的副作用。尽管自1940′年代以来，该领域的工作一直在进行，表明不是继发于CNS作用的而直接介导大麻素外周作用的证据一直受限于受体表征缺乏、有关内源性大麻素配体的信息缺乏以及直至最近受体亚型选择性化合物的缺乏。

发现第一种大麻素受体主要位于脑部、在神经细胞中，并且只有很少的一部分，位于外周细胞水平。从其定位的角度考虑，称之为中枢受体(″CB1″)。参见Matsuda等人，″Structure of a Cannabinoid Receptor and FunctionalExpression of the Cloned cDNA，″Nature，Vol.346，pp.561-564(1990)。第二种大麻素受体(″CB2″)在脾中被鉴定出来，并被认为调节大麻素的非精神活性。参见Munro等人，″Molecular Characterization of a Peripheral Receptor forCannabinoids，″Nature，Vol.365，pp.61-65(1993)。

前述适应症以及CB2受体在免疫系统的优先定位确证了CB2在调节对不同来源的刺激的免疫以及消炎响应方面的特定作用。

遭受疼痛的患者的总数非常大(差不多3亿人)，主要遭受背疼痛、骨关节炎疼痛以及术后疼痛。神经性疼痛(与神经损伤有关的如由糖尿病、HIV、疱疹感染或中风诱导的那些)发生患病率较低，但是仍然基本上普遍，如癌症疼痛一样。

引起疼痛症状的发病机理分成两个主要类型：

-为炎性组织反应成分的那些(炎性疼痛)；

-源自一些形式的神经损伤的那些(神经性疼痛)。

慢性炎症疼痛主要包括骨关节炎、慢性腰部疼痛和类风湿性关节炎。疼痛源自急性以及进行性损伤和/或炎症。可为自发的以及刺激的疼痛二者。

由于生理应激性增高以及进一步增强这种应激性增高的炎性介质的释放，存在潜在的病理超敏感性。CB2受体在炎性细胞(T细胞、B细胞、巨噬细胞、肥大细胞)上表达并通过抑制细胞相互作用/炎性介质的释放调节免疫抑制。CB2受体也在感觉神经末梢上表达并从而直接地抑制痛觉过敏。