[发明专利]用于诊断结直肠癌的蛋白质标记和所述标记作为所述癌症类型治疗的药物靶点的用途

说明书

发明背景

本发明总的涉及与结直肠癌相关表达的蛋白质，鉴定该蛋白质的方法，筛选药物的方法，该药物影响该蛋白质的表达或活性，以及用于治疗和预防结直肠癌的治疗性化合物。

发明背景

结直肠癌(CRC)是发达国家如US中的第三大癌症类型，并且是第二大癌症相关死亡的原因。对于男性和女性，已经估算产生CRC的终身风险接近6％。对于筛选，CRC是合适的疾病，因为它是具有长无症状潜伏期的常见恶性疾病，并且如果在早期发现，具有高存活率。因为累积的证据强烈地表明癌症由所谓的腺瘤引起，通过检测腺瘤和导致除去它们的筛选程序可获得CRC的预防。

结直肠癌(CRC)是用来表示在结肠或直肠中产生的癌症的术语。结肠和直肠是消化系统的一部分，消化系统也称为胃肠道或GI系统。消化系统处理食物用于能量和除去固体废物的主要部分(粪便物或粪便)。食物在咀嚼和吞咽后，通过食道到达胃。食物在胃中得到部分分解，然后送往小肠，也称为小的肠道。词语“小”指的是小肠的直径，其比大肠的直径窄。实际上，小肠是消化系统的最长部分。小肠继续分解食物并吸收大部分的营养素。小肠在右下腹连接结肠。结肠分成三个部分：上升的(右侧)，横向的和下降的(左侧)。结肠tehn在左下腹连接直肠。结肠的功能是从食物继续吸收水和矿物质并作为废物的存储地方。该过程后留下的废物是粪便，并进入直肠中，直肠是消化系统的最后一个部分。粪便从直肠通过肛门排出体外。

结肠和直肠的壁具有几层组织。CRC在最内层开始并可以通过一些或全部其他层生长。知道一些关于这些层的知识是重要的，因为结直肠癌的阶段(扩散程度)很大程度上取决于入侵这些层有多深。结肠癌和直肠癌总地称为结直肠癌(CRC)，具有许多共同的特征，并在此一起讨论。在大多数人中，结直肠癌在数年的时间段内缓慢发展。在真实的癌症产生之前，组织或肿瘤的生长通常作为非癌息肉开始，其最终变成癌症。息肉在结肠或直肠的内层上产生。特定种类的息肉，称为腺瘤息肉或腺瘤，具有成为癌的潜能。存在其他类型的息肉，称为增生性和炎性息肉。通常不认为炎性息肉和增生性息肉是癌症前的。但是一些医生认为一些增生性息肉可能是癌症前的病变或是人更可能产生腺瘤息肉和癌症的信号，特别是如果它们生长于右侧或升结肠中。另一种癌症前情况称为发育异常。这通常在患病如溃疡性结肠炎的人群中看到，溃疡性结肠炎引起结肠的慢性炎症。

一旦在息肉内形成癌症，其最终开始生长至结肠或直肠的壁中。一旦它们在壁中，癌细胞可以生长至血管或淋巴管中。淋巴管是薄的微小通道，带走已经移出血管外的胞外流体和白细胞。它们首先排进附近的淋巴结中，淋巴结是帮助对抗感染的豆形结构。当癌细胞扩散至血管中时，它们可以移动至身体的远侧部分。将这种扩散过程称为转移。超过95％的结直肠癌是腺癌。这些是排列于结肠和直肠壁内层的腺细胞的癌症。在结肠和直肠中也可能产生其他不太常见类型的肿瘤，如：

·类癌--这些癌症产生于肠的专门化激素产生细胞。

·胃肠间质瘤--这些肿瘤产生于结肠壁中称为“Cajal的间质细胞”的专门化细胞。一些是良性的(非癌的)；另一些是恶性的(癌症的)。尽管这些癌症可以在胃肠道的任何地方发现，但它们通常在结肠中。

·淋巴腺瘤--这些是免疫系统细胞的癌症，通常在淋巴结中产生的，但也可以开始于结肠和直肠或其他器官中。

通常在三种特定模式之一中观察到CRC：散发的，遗传的或家族的。

散发疾病，没有家族或遗传的诱因，占据人群中结直肠癌的大约70％。散发结肠癌或CRC在大于50岁的人中是常见的，可能是膳食和环境因素以及自然老化的结果。

低于10％的患者具有结肠癌的遗传诱因。遗传的症状包括其中结肠息肉是疾病主要表现的那些和其中它们不是的那些。将息肉病症状细分成家族性腺瘤息肉病和错构性息肉病症状。非息肉病的主要症状包括遗传的非息肉病结直肠癌(HNPCC)(Lynch综合症I)和癌症家族综合症(Lynch综合症II)。尽管不常见，这些综合症提供了对所有结直肠癌类型生物学的了解。

第三和最少了解的CRC产生模式被认为是家族性结肠癌。在受影响的家族中，结肠癌产生频率太高以致不能认为是散发的结肠癌，而且不是与遗传的症状相一致的模式。高达25％的所有结肠癌病例可以属于该类别。

认为散发结肠癌的分子基础遵循致癌作用的多步骤模型。该模型描述了遗传情况的累积，每个情况给受影响的结肠细胞给予选择性的生长优势。这些改变最终导致不受控制的细胞生长，增殖和无性肿瘤产生。这些体细胞突变的累积效果是散发CRC的诱因。从该模型得到四个主要的结论：