[发明专利]有机化合物的组合

说明书

本发明涉及药物组合，该药物组合包含嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物和组蛋白脱乙酰酶抑制剂，以及该组合的用途，例如在增殖性疾病例如肿瘤、骨髓瘤、白血病、银屑病、再狭窄、硬化性皮炎和纤维变性中的用途。

除了对于增殖性疾病的患者具有多种治疗选择，仍然需要有效和安全的抗增殖剂和它们在组合治疗中的优选用途。

组蛋白的可逆乙酰化是基因表达的主要调节，其通过改变转录因子与DNA的可接近性而起作用。在正常的细胞中，组蛋白脱乙酰酶(HDAC)和组蛋白乙酰转移酶一起控制组蛋白的乙酰化水平以保持平衡。HDAC的抑制引起高度乙酰化的组蛋白的聚集，从而引起多种细胞响应。已经研究了HDAC抑制剂对癌细胞的治疗作用。最近在HDAC抑制剂研究领域的发展已经提供了适合治疗肿瘤的高度有效并且稳定的活性化合物。

发明概述

现在已经发现包含至少一种嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物和HDAC抑制剂(例如以下定义的)的组合对增殖性疾病例如肿瘤、骨髓瘤、白血病、银屑病、再狭窄、硬化性皮炎和纤维变性具有有益作用。

发明详述

嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物：

本发明涉及式(I)的嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物以及该化合物的N-氧化物或可药用盐在制备用于治疗激酶依赖性疾病的药物组合物中的用途：

其中

R₁表示氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；

R₂表示氢、任选被一个或多个相同的或不同的基团R₃取代的低级烷基、环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基或包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单-或二环杂芳基，在各种情况中所述的基团是未取代的或是单-或多取代的；并且R₃表示羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基、氨基、单-或二取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基或包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单-或二环杂芳基，在各种情况中所述的基团是未取代的或是单-或多取代的，或者

R₁和R₂一起表示具有4、5或6个碳原子任选被低级烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、低级烷氧基、氨基、单-或二取代的氨基、氧代、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基单-或二取代的亚烷基；具有4或5个碳原子的苯亚烷基；具有1个氧原子和3或4个碳原子的氧杂亚烷基；或具有1个氮原子和3或4个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮是未取代的或被低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羧基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基-低级烷基、环烷基、低级烷氧基羰基、羧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代；

R₄表示氢、低级烷基或卤素。

上下文所用的通用术语优选具有在本公开上下文范围内的以下含义，除非另外说明：

前缀“低级”指的是具有至多并且包括最大值7个、尤其是至多并且包括最大值4个碳原子的基团，所述的基团是直链的或是具有单个或多个分支的支链的。

当复数形式用于化合物、盐等时，其也表示单数化合物、盐等。

任何不对称碳原子可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在，优选以(R)-或(S)-构型存在。因此，化合物可以作为异构体的混合物或作为纯的异构体存在，优选作为对映异构体-纯的非对映异构体存在。

本发明还涉及式(I)化合物的可能的互变异构体。

低级烷基优选具有从并且包括1至并且包括7、优选从并且包括1至并且包括4个碳原子的烷基，并且其是直链的或支链的；优选的低级烷基是丁基例如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，丙基例如正丙基或异丙基，乙基或甲基。优选的低级烷基是甲基、丙基或叔丁基。

低级酰基优选甲酰基或低级烷基羰基，特别是乙酰基。