[发明专利]拓扑异构酶I的抑制剂7－叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱的微粒组合物

说明书

本发明涉及其中活性成分为拓扑异构酶I抑制剂的微粒组合物和用于治疗和预防包括癌症在内的增生性疾病的包含该微粒组合物的药物组合物。

发明背景

喜树碱衍生物为美国专利号6,242,457中描述的一类化合物。喜树碱衍生物，例如美国专利号6,242,457所公开的那些，在有关常规给药尤其是植物组合物给药方面存在高度特异的困难，包括特别是药物的生物利用度，因为这些衍生物的溶解性很差。

发明简述

根据本发明，现在令人惊奇地发现7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱的稳定的微粒药物组合物具有特别令人关注的生物利用度特征。发现这些新组合物适合或基本上降低了先前所述的难点，即晶态喜树碱的干燥制剂的低生物利用度和微乳剂预浓缩液的有限的药物载荷。因此，本发明采用可耐受剂量水平的7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱可以达到有效的治疗，并且可以对每个个体采用更加接近标准化和最优化的日剂量。因而消除可能的不希望的副作用，并可以降低整个治疗的成本。

附图详述

图1显示体外溶解速率曲线。

图2显示狗的体内生物利用度。

图3显示狗的体内生物利用度。

图4显示体外溶解速率曲线。

发明详述

本发明涉及包含拓扑异构酶I抑制剂，特别是7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱作为载体中的活性成分的微粒组合物。本发明还涉及微粒组合物，其包括拓扑异构酶I抑制剂，特别是以7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱作为载体中的活性成分，和任选地至少一种表面稳定剂。所述载体选自油性载体、亲水的非水载体或自身微乳化的载体。在一个实施例中，所述的自身微乳化载体还包括赋形剂。该微粒组合物可以进一步包括沉淀抑制剂，还可以包括赋形剂。

本发明同样涉及包含本发明的微粒组合物以及药学上可接受的载体和任何所需赋形剂的药物组合物。

本发明的单位剂量形式为，例如胶囊、包衣或未包衣的片剂、安瓿、小瓶或瓶子。例如含有约0.1g至约5mg的7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱的胶囊剂。

本发明提供了对患有可用7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱治疗的病症的患者进行治疗的方法，包括向需要该治疗的患者施用治疗有效量的本发明的药物组合物。

此处所述的术语微粒制剂的“有效量”或“药用有效量”是指如下定义的无毒但是足量的微粒制剂以足够有效治疗患者的量产生所希望的反应和相应的治疗效果。正如下面所指出的，个体之间所需要的实际剂量可以根据个体的种属、年龄和身体状况、所治疗病症的严重程度以及给药方式而变化。任何个体的适宜的“有效”量可由本领域普通技术人员使用常规试验确定。

短语“药学上可接受的”或“药理学上可接受的”是指不产生生物学或其他不期望的反应的物质，即所述物质可以随微粒制剂向个体施用，而不引起任何不期望的生物学效应或以有害的方式与它所在的组合物中的任何成分发生相互作用。

I.活性成分

本文所用的“活性成分”，表示7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱，其具有下述结构，称为化合物A：

化合物A

优选的活性成分可以是游离形式或药学上可接受的盐形式，以它们可能的对映异构体、非对映异构体形式和相关的混合物、多晶型物、无定形物、部分无定形的形式、溶剂化物、其活性代谢物和前药的形式。

根据本发明，该活性成分可以占本发明组合物的约0.1-30％的重量百分比。所述活性成分优选约1-10％、最优选约1-5％的组合物重量百分比的量存在。

本文所用的术语“微粒”指直径最多约为15微米的活性成分颗粒，更优选直径约为0.5-5微米，最优选直径为约1-3微米的活性成分颗粒。微粒尺寸可以用本领域公知的技术即激光衍射学和/或扫描电镜术容易的测定。

本文所用的术语“微悬浮液”指包含拓扑异构酶I抑制剂，特别是以7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱作为活性成分，和在载体中任选地至少一种表面稳定剂的微粒组合物。所述微粒组合物可以进一步包括沉淀抑制剂和赋形剂。

II.表面稳定剂

表面稳定剂提高了悬浮液的物理稳定性，改善了与水相如胃肠液接触的悬浮液的分散性。表面稳定剂同样有助于抑制微悬浮液中活性成分的晶体生长。