[发明专利]提供单纯孕激素避孕并将与之关联的不良副作用减到最小的制剂和方法

说明书

发明领域

[0001]本发明涉及有效避孕同时将与单纯孕激素避孕(progestin-only contraception)相关联的不良副作用，如突破出血(breakthrough bleeding)，减到最小或减少的制剂及方法。因此，本发明涉及药物科学、医学、化学和其它健康科学领域。

发明背景

[0002]黄体酮(孕酮，progesterone)是一种由卵巢黄体的卵巢细胞产生的主要妊娠前物质。孕激素(黄体制剂，progestin)，如黄体酮及其衍生物，将增殖性子宫内膜转化成分泌性子宫内膜。子宫内膜的这一变化在受精和妊娠早期对受精卵的着床和胎盘的发育至关重要。但是，这些变化中的许多要求存在雌激素。因此，在没有雌激素的情况下，孕激素会对子宫内膜产生萎缩的效果，以及各种其它避孕的效果。这些避孕效果可能会随着参与的特定孕激素的浓度和特征而变化。

[0003]因此，由于方便的特点，加上它们相对可预知的排卵及妊娠前效果，各种孕激素已经被用作避孕药物。已经得到很大关注的一种具体的孕激素是炔诺酮(norethindrone(NE))及它的药物前体醋酸炔诺酮(norethindrone acetate(NEA))。这两种化合物已经作为许多特殊制剂的一部分口服或透皮施用。尽管这些孕激素和其它孕激素的作用可能不同，但是许多孕激素对卵巢、子宫内膜和子宫颈产生作用。例如，某些长效可注射孕激素在适当剂量下可以引起子宫内膜萎缩。口服制剂可以依照药物和剂量而变化，一些允许产生正常的子宫内膜，而其它的则引起萎缩。孕激素也可以通过抑制卵巢对促性腺激素的反应而抑制排卵反应。这可能引起排卵失败，或如果排卵确实发生，那么会引起卵巢黄体的分泌不足。剂量特别高的孕激素倾向于抑制脑垂体释放黄体生成激素(lutenizing hormone)及下丘脑释放促性腺激素释放激素(GnRH)，促性腺激素释放激素通过降低的促性腺激素分泌来发挥阻止排卵的作用。孕激素也倾向增加宫颈粘液分泌物的粘度，并因此阻碍精子的运动。孕激素的这些与其它作用可以联合发挥作用，以提供有效的避孕法。

[0004]使用单纯孕激素口服避孕药的一个不良的问题是，在每天同一时间需要一致的剂量。宫颈粘液变稠的开始通常发生在给药后约2小时内，并持续约16到19小时。给药后约24小时，宫颈粘液恢复基本正常的粘度。由于宫颈粘液增稠对达到孕激素诱导的避孕效果是一个非常重要的因素，因此十分重要的是，基本上每隔24小时进行服药，以保持升高的粘液粘度。当然，如此严格的给药方案是不方便的，并且会产生不依从的高风险。而且，单纯孕激素的避孕法易于引发某些不良副作用。这些副作用中最不便的一个是点出血(spotting)和突破出血。这样的出血在开始时可能是不可预知和不规律的，并且在某些情况下，出血比正常月经更大量。这些作用经常严重超出设想的该生育控制方式的便利性。

[0005]因此，对于能将不良副作用，特别是点出血和突破出血的发生减到最小的单纯孕激素避孕的制剂与方法，仍在被不断寻找。

发明概述

[0006]因此，本发明公开了为女性(雌性，women)提供有效的单纯孕激素避孕，并同时将通常与单纯孕激素避孕关联的不良副作用减到最小的方法。这些不良副作用包括但不限于：中风、心肌梗塞、栓塞、突破出血等。在一个方面，这样的方法可以包括透皮给予女性含有避孕有效剂量的单一孕激素作为唯一的活性激素药剂的制剂。

[0007]多种孕激素可在本发明所述的制剂和方法中被用作活性剂。孕激素的具体例子可以包括但不限于：黄体酮、羟孕酮、醋酸甲地孕酮、地美炔酮(dimethisterone)、甲基炔诺酮、炔诺孕酮、左炔诺孕酮、醋酸甲羟孕酮、去氧孕烯、诺孕酯、双醋炔诺醇、炔诺酮、醋酸炔诺酮和异炔诺酮，并包括它们的活性代谢产物和衍生物。在一个具体的方面，所述孕激素可以是黄体酮或由黄体酮组成。在一个具体的方面，所述孕激素可以包括炔诺酮或由炔诺酮组成。在另一个方面，所述孕激素可以包括醋酸炔诺酮或由醋酸炔诺酮组成。而在又一方面，所述孕激素可以包括异炔诺酮或由异炔诺酮组成。