[发明专利]作为NK3受体调节剂的氧－吡啶基喹啉酰胺

说明书

技术领域

本发明涉及喹啉衍生物、包括它们的药物组合物和这些化合物在治疗中枢神经系统和外周疾病或紊乱中的用途。本发明也涉及这些化合物与一种或多种其它CNS药物组合以增强其它CNS药物的作用的用途。本发明的化合物也用作对细胞表面受体进行定位的探针。

背景技术

速激肽受体是一类结构相关肽的靶标，这类肽包括P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)，统称为“速激肽”。速激肽在中枢神经系统(CNS)中及在外周组织中合成，并且在CNS和外周组织中发挥多种生物活性。三种速激肽受体是已知的，命名为神经激肽-1(NK-1)受体、神经激肽-2(NK-2)受体和神经激肽-3(NK-3)受体。NK-1受体和NK-2受体在多种外周组织中表达，并且NK-1受体也在CNS中表达，而NK-3受体主要在CNS中表达。

神经激肽受体介导速激肽引起的多种生物效应，包括在CNS和外周中传导兴奋的神经信号(例如疼痛信号)，调节平滑肌收缩活性，调节免疫应答和炎症应答，通过扩张外周脉管系统(peripheral vasculature)引发降压作用，以及刺激内分泌腺和外分泌腺分泌。

在CNS中，激活NK-3受体，可调节多巴胺、乙酰胆碱和5-羟色胺的释放，这表明NK-3配体对多种疾病具有治疗功效，包括焦虑(anxiety)、抑郁(depression)、精神分裂症(schizophrenia)和肥胖(obesity)。对灵长类动物大脑的研究显示，NK-3mRNA存在于与这些疾病相关的多个区域中。对大鼠的研究显示，NK-3受体位于在外侧下丘脑和未定带中的包含MCH的神经元上，这再次表明NK-3配体对肥胖具有治疗功效。

对于每种速激肽受体，都已经开发出非肽配体，然而，已知的非肽NK-3受体拮抗剂具有很多问题例如种属选择性，这限制了在许多合适的疾病模型中对这些化合物进行评价的可能性。因此，需要新型的非肽NK-3受体配体，用作治疗药物和研究NK-3受体调节的生物结果的工具。

发明内容

本发明披露对NK-3受体(NK-3r)有亲和力的化合物，尤其是喹啉衍生物。这些化合物可用于治疗多种疾病、紊乱和病症，包括但不限于抑郁、焦虑、精神分裂症、认知障碍(cognitive disorder)、精神病(psychoses)、肥胖、炎症疾病(inflammatory disease)包括肠应激综合症(irritable bowelsyndrome)和炎症性肠病(inflammatory bowel disorder)、呕吐(emesis)、先兆子痫(pre-eclampsia)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonarydisease)、与促性腺激素(gonadotrophin)和/或雄性激素(androgen)分泌过多相关的疾病包括痛经(dysmenorrhea)、良性前列腺增生症(benign prostatichyperplasia)、前列腺癌(prostatic cancer)和睾丸癌(testicular cancer)，在这些疾病中，对NK-3受体的活性进行调节是有益的。

披露的NK-3受体的配体是式I化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐，

其中：

R¹选自H、C_1-4烷基-、C_3-6环烷基-和C_1-4烷基OC(O)-；

A为氧-吡啶基(oxo-pyridinyl)；

R²每次出现时独立地选自H、-OH、-NH₂、-CN、卤素、C_1-6烷基-、C_3-7环烷基-、C_1-6烷氧基-和C_1-6烷氧基C_1-6烷基-；

n为1、2或3；

R³每次出现时独立地选自H、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN、卤素、C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基-和C_1-6烷氧基C_1-6烷基-；

m为1、2或3；