[发明专利]戊酸雌二醇或雌二醇与地诺孕素组合以口服避孕药形式口服治疗功能失调性子宫出血的用途

说明书

发明的技术领域

本发明涉及戊酸雌二醇或雌二醇与17α-氰甲基-17β-羟基雌-4，9-二烯-3- 酮(地诺孕素)组合来获得用于功能失调性子宫出血的口服治疗及口服避孕 的多阶段组合系统的用途，所述多阶段组合系统具有总共28个日剂量单位， 包括：第一阶段，具有两个3mg戊酸雌二醇或少于3mg雌二醇的日剂量 单位；第二阶段，由两组日剂量单位组成，其中第一组包括五个2mg戊酸 雌二醇或少于2mg雌二醇与2mg地诺孕素组合的日剂量单位，且第二组 包括17个2mg戊酸雌二醇或少于2mg雌二醇与3mg地诺孕素组合的日 剂量单位；第三阶段，具有两个1mg戊酸雌二醇或少于1mg雌二醇的日 剂量单位；以及另一阶段，具有两个药学可接受的安慰剂的日剂量单位。

该多阶段药物组合及药学可接受的安慰剂的日剂量单位总数等于28 天。

现有技术

功能失调性子宫出血(DUB)是妇科学中常见的临床问题，在妇科会诊 的门诊病人中占33％[参见J.T.Awwad，T.L.Toth和I.Schiff：Abnormal uterine bleeding in the perimenopause，Int.J.Fertil.，38(1993)pp.261-269]。

功能失调性子宫出血的症状如下：

-持续超过七天的月经期

-间隔21天或更短出现的月经期，以及

-80ml或更多的异常强烈的经血排出。

仅应在排除器质性原因如肌瘤、息肉和癌症后才这样诊断功能失调性 子宫出血。

DUB在排卵和不排卵女性中均可能发生。其主要由雌激素刺激的子宫 内膜增生和孕激素促进的子宫内膜转化之间的不平衡引起。如果功能失调 性子宫出血的症状的原因是长期不排卵，那么问题通常是子宫内膜遭受过 度的雌激素性增生。这不仅可导致异常出血，而且可导致子宫内膜增生症 [参见Speroff等人，Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility，6th ed.， Lippincott Williams & Wilkins，1999]。

子宫内膜增生症是子宫内膜癌的危险因素。

在过去的试验中，用炔诺酮以3×5mg的日剂量或者用醋酸甲羟孕酮 以3×10mg的日剂量作为单一的高剂量孕激素来治疗功能失调性子宫出 血，各药物在六例不排卵女性中从周期的第12天至第25天给药14天，以 及在十例排卵女性中从周期的第5天至第25天给药20天[参见I.S.Fraser： Aust.N.Z.J.Obstet.Gynaecol.，30，No.4(1990)，pp.353-356]。虽然出血的持 续时间在两组中均缩短，但这里患者未得到可靠的避孕保护。

一篇综述文章称，女性对不规则和强烈的经血的耐受低(参见M.Hickey， J.Higham和I.S.Fraser The Cochrane Library，No.3，2004 M.Hickey，J. Higham和I.S.Fraser：Progestogens versus oestrogens and progestogens for irregular uterine bleeding associated with anovulation(Cochrane Review)In： The Cochrane Library，No.3，2004，John Wiley & Sons Ltd.，奇切斯特，英 国)。这些作者已描述了使用孕激素来促进子宫内膜转化且因此带来更稳定 的月经周期的原理。但结论是这些治疗的有效性尚未在随机研究中得到证 实。

根据R.Steiner所言，尤其可用大剂量的孕激素、雌激素或两者的组合 治疗功能失调性子宫出血[参见R.Steiner：Schweiz.Rundsch.Med.Prax.，91， No.46(2000)，pp.1967-1974]。该作者推荐以每天6、5、4、3、3、3、3、3 的递减剂量持续八天口服使用0.01mg炔雌醇和2mg醋酸炔诺酮。除了这 种激素治疗外，Steiner主张用氨甲环酸以4×2片的日剂量治疗急性出血。