[发明专利]作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物

说明书

相关申请的交叉参考

根据35 U.S.C.§119(e)，本申请要求于2005年8月16日申请的临时 专利申请号为60/708,915的美国专利申请的优先权。该优先权申请的内容 在这里被全部引入作为参考并用于所有目的。

发明背景

技术领域

本发明提供了一类新的化合物、含有这些化合物的药物组合物和使用 这些化合物来治疗或预防与激酶活性异常或失调有关的疾病或病症，特别 是涉及Abl、Bcr-Abl、Aurora-A、SGK、Tie-2、Trk-B、FGFR3、c-kit、 b-RAF、c-RAF、DYRK2、Fms、Fyn和PDGFRα以及PDGFRβ激酶异 常激活的疾病或病症的方法。

背景

蛋白激酶代表一大族蛋白质，它们在调节各种细胞过程和保持对细胞 功能的控制中扮演重要角色。这些激酶的部分非限定性例子包括：受体酪氨 酸激酶例如血小板衍生生长因子受体激酶(PDGF-R)，神经生长因子受体 trkB、Met，和成纤维细胞生长因子受体FGFR3；非受体酪氨酸激酶例如 Abl和融合激酶BCR-Abl、Lck、Csk、Fes、Bmx和c-src；以及丝氨酸/ 苏氨酸激酶如b-RAF、c-RAF、sgk、MAP激酶(例如MKK4、MKK6等) 和SAPK2α、SAPK2β和SAPK3。在许多疾病状态中已经观察到了异常的 激酶活性，包括良性和恶性的增殖性疾病以及由免疫和神经系统不合适的 激活所导致的疾病。

本发明的新化合物可以抑制一种或多种蛋白激酶活性，因此预期其可 用于治疗激酶相关的疾病。

发明概述

一方面，本发明提供了式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、 被保护的衍生物、单个的异构体及异构体混合物；和这些化合物的可药用 盐和溶剂化物(例如水合物)：

其中：

X₁选自CH和N；

Y选自S和NR₅；其中R₅选自氢和C_1-6烷基；

Z选自C和S(O)；

R₁选自氢和C_1-6烷基；

R₂选自C_6-12芳基和-NR₃R₄；

R₃选自氢和C_1-6烷基；

R₄是-XR₅；其中X选自键、C_1-6亚烷基和C_1-10亚杂芳基；其中R₅选 自C_6-10芳基和C_1-10杂芳基；

其中所述的R₅的芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自C_1-6烷基、 卤代-C_1-6烷基、C_3-8杂环烷基、-C(O)NR₆R₇和-NR₆C(O)R₇的基团所取代； 其中R₆选自氢和C_1-6烷基；R₇选自C_6-10芳基和C_1-10杂芳基；

其中所述的R₇的芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自-R₈和 -OR₈的基团所取代；其中R₈选自C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_6-12芳基、 C_1-10杂芳基和C_3-8杂环烷基-C_0-4烷基；其中所述的R₈的芳基、杂芳基和 杂环烷基取代基任选地被C_1-6烷基所取代；