[发明专利]免疫抑制剂化合物和组合物

说明书

相关申请的交叉参考

本申请请求2005年8月23日提交的美国临时申请号US 60/710,781 的优先权利益。将该申请披露的全部内容完整地和为所有目的引入本文作 为参考。

发明背景

发明领域

本发明提供了一类新的可用于治疗或预防由淋巴细胞相互作用介导的 疾病或病症、特别是与EDG受体介导的信号转导相关疾病的免疫抑制剂 化合物。

背景

EDG受体属于一族密切相关的脂质活化的G-蛋白偶联受体。EDG-1、 EDG-3、EDG-5、EDG-6和EDG-8(也分别称作S1P1、S1P3、S1P2、S1P4 和S1P5)被鉴定为对鞘氨醇-1-磷酸(S1P)具有特异性的受体。EDG2、EDG4 和EDG7(也分别称作LPA1、LPA2和LPA3)为对溶血磷脂酸(LPA)具有特 异性的受体。在S1P受体亚型中，EDG-1、EDG-3和EDG-5在各种组织 中广泛表达，而EDG-6的表达主要限于淋巴组织和血小板，EDG-8的表 达主要限于中枢神经系统。EDG受体负责信号转导并且被认为在涉及细胞 发育、增殖、维持、迁移、分化、可塑性和编程性细胞死亡的细胞过程中 起重要作用。某些EDG受体与淋巴细胞相互作用介导的疾病、例如移植 排斥、自身免疫疾病、炎性疾病、感染性疾病和癌症相关。EDG受体活性 改变促进这些疾病的病理学和/或症状学。因此，自身改变EDG受体活性 的分子可用作治疗这类疾病的治疗剂。

发明概述

本申请涉及选自式Ia、Ib、Ic和Id的化合物和其N-氧化物衍生物、 前体药物衍生物、单个异构体和异构体混合物；及这类化合物的药学上可 接受的盐和溶剂合物(例如水合物)：

其中：

A选自氰基、-X₁C(O)OR₃、-X₁OP(O)(OR₃)₂、-X₁P(O)(OR₃)₂、 -X₁P(O)OR₃、-X₁S(O)₂OR₃、-X₁P(O)(R₃)OR₃、-X₁C(O)NR₃R₃， -X₁C(O)NR₃X₁OR₃、-X₁C(O)NR₃X₁C(O)OR₃、-X₁C(O)X₁C(O)OR₃和1H- 四唑-5-基；其中X₁各自独立地选自键、C_1-3亚烷基和C_2-3亚烯基且R₃各 自独立地选自氢和C_1-6烷基；其中在A的任意NR₃X₁部分中R₃和X₁的亚 烷基氢可以形成环状基团如：

B选自-CR₄＝CR₅-、-CR₄＝N-、-N＝CR₄-、-S-和-NR₄-；其中R₄和 R₅独立地选自氢、卤素和C_1-6烷基；

C选自＝CR₄-和＝N-；其中R₄选自氢、卤素和C_1-6烷基；