[发明专利]钾通道抑制剂

说明书

背景技术

本发明广泛涉及用作钾离子通道抑制剂的化合物。这类化合物可以 用作治疗和预防心脏心律不齐等等的Kv1.5拮抗剂。

心房纤维性颤动(AF)是临床实践中最常见的持续性心脏心律不齐， 并且有可能随着人口的老龄化而更加普遍。虽然AF很少是致命性的， 但它能够损害心脏功能并且导致并发症，例如发生充血性心脏衰竭、血 栓栓塞或心室纤维性颤动。

目前，已经开发出用于治疗心室和心房/室上心律不齐的有效的抗心 律失常药。恶性心室心律不齐是对生命有直接威胁的并且需要急诊救 护。心室心律不齐的药物治疗包括Ia类(例如普鲁卡因胺，奎尼定)，Ic 类(例如哌氟酰胺，心律平)和III类(安律酮)药物，它们造成显著的致心 律失常危险。这些I类和III类药物表现出将AF转换成窦性心律并且防 止AF的复发(Mounsey，JP，DiMarco，JP，Circulation，102：2665-2670)， 但是造成不可接受的潜在致命的心室致心律失常危险，因此可能提高死 亡率(Pratt，CM，Moye，LA，Am J.Cardiol.，65：20B-29B，1990；Waldo 等，Lancet，348：7-12，1996；Torp-Pedersen等，Expert Opin.Invest.Drugs， 9：2695-2704，2000)。这些发现证明开发用于治疗心房心律不齐更安全 更有效药物的明确没有得到满足的医疗需求。III类抗心律不齐药物引起 APD选择性延长，不显著抑制心脏传导或收缩功能。对心房纤维性颤动 临床试验证实的仅有选择性III类药物是多非利特(dofetilide)，它通过阻 断I_Kr介导其抗心律不齐作用，快速激活人心房和心室中均发现的I_K成 分(Mounsey，JP，DiMarco，JP，Circulation，102：2665-2670)。因为I_Kr阻断剂增加心房和心室中APD和不应性而不影响传导本身，理论上它 们代表用于治疗心律不齐例如AF的潜在地有效的药物(Torp-Pedersen 等，Expert Opin.Invest.Drugs，9：2695-2704，2000)。然而，这些药物 增加低心脏速率时致心律不齐的危险的严重倾向。

在人心房中特异性发现了超速延迟整流器K⁺流，I_Kur，但是在心室 中没有发现。人心房中I_Kur的分子相关物是钾通道，记作Kv1.5。I_Kur被 确信对人心房极化恢复有显著贡献。因此，阻断Kv1.5的化合物--I_Kur的特异性抑制剂通过阻滞人心房再极化而不引起心室再极化的延迟以 延长不应性来克服其他化合物的缺点，心室再极化的延迟是去极化之后 致心律失常获得和用当前III类药物治疗期间发现的获得性长QT综合征 的基础。显现这些性质的Kv1.5阻断剂已经被描述过(Peukert等，J.Med. Chem.，46：486-498，2003；Knobloch等，Naunyn-Schmedieberg’s Arch. Pharmacol.366：482-287，2002；Merck&Co.，Inc.WO0224655，2002)。

本发明中所描述的化合物为Kv1.5拮抗剂。

发明概述

本发明涉及结构通式I的拮抗Kv1.5钾通道的化合物：

本发明的化合物用于治疗和预防心脏心律不齐等等。含有式I的化 合物和药物载体的药物制剂也在本发明范围内。

发明详述

本发明包括式I的化合物：

或者药学可接受盐，其中：

R¹、R²和R³独立地选自

1)氢，

2)卤素，

3)NO₂，

4)CN，

5)CR⁴＝C(R⁴)₂，

6)C≡CR4，

7)(CR⁵₂)_nOR⁴，