[发明专利]应激性尿失禁和混合性尿失禁的治疗

说明书

本发明涉及N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺化合物的泌尿外科应用，特别 是所述化合物用于治疗应激性尿失禁或混合性尿失禁的用途。

下泌尿道的功能是储存并适时释放尿。简言之，膀胱是随着填充而被 动膨胀的平滑肌储蓄泡(逼尿肌)。填充阶段期间膀胱的关闭由尿道平滑 肌和尿道的外部横纹括约肌(杆状括约肌)的收缩来保障。下泌尿道通过 高度协调过程的体系而起作用，所述过程涉及通过中枢神经系统和周围神 经系统的对膀胱和尿道的平滑肌和骨骼肌的控制[Burgard等，″New pharmacological treatments for urinary incontinence and overactive bladder″， Curr.Opin.Investig.Drugs.6，81-89(2005)]。

在正常条件下，关于膀胱填充的感觉信息主要通过Aδ感觉传入纤维传 递至中枢神经系统(CNS)。当膀胱体积达到临界阈值并且排尿在行为上 和环境上适当时，脊髓延髓(spinobulbospinal)反射被激活，这导致膀胱 神经肌肉接头处的乙酰胆碱释放，产生膀胱收缩。同时尿道打开(在平滑 肌和杆状括约肌的舒张之后)并允许储存的尿排出。

储尿能力的损伤导致下述病症——所述病症可以被分为具有完全不同 的根本功能障碍的两种主要疾病：应激性尿失禁和急迫相关的疾病。

应激性失禁是响应咳嗽、笑、打喷嚏或提高腹内压的任何其它生理活 动的尿渗漏。应激性尿失禁的根本病理学通常涉及杆状括约肌。

膀胱过度活动症(OAB)和急迫性尿失禁相关疾病代表了另一种主要 的储存功能疾病。它们的特征在于频繁的排泄需要(频率)、这样做的迫 切需求(急迫性)和夜间排泄的需要(夜尿)。与应激性尿失禁相反， OAB和急迫性尿失禁与尿道括约肌控制无关，而是关于膀胱功能及其调控 的紊乱。

混合性尿失禁合并了应激和急迫二者的症状。

目前，对应激性尿失禁和急迫性尿失禁的药理学治疗完全不同。针对 急迫性尿失禁/OAB存在若干种选择，这些选择主要依据抗毒蕈碱剂。

应激性尿失禁的治疗方法基于单独的或与生物反馈或与电刺激相组合 的会阴-括约肌康复。在应激性尿失禁非常严重的情况下，建议进行外科 手术([Management of female urinary incontinence in general medicine] Recommendations of the ANAES，May 2003)。

直到最近，仍然没有对应激性尿失禁的前沿药理学治疗。如果康复失 败，可以为绝经期女性开出雌二醇代替疗法和/或使用α-肾上腺素化合物的 处方。

用于治疗应激性失禁的药理学方法的目的在于提高尿道弹性。

经批准的特别针对应激性失禁的唯一的治疗方案是度洛西汀 (Yentreve，商品名)——一种血清素摄取和去甲肾上腺素摄取的混合抑制 剂。临床前和临床研究已显示出该化合物增强尿道闭合并维持膀胱-括约 肌的协调。另一方面，该化合物具有显著限制其用途的不良作用。

尿失禁对患有它们的个体的日常生活具有有害的影响，人们仍然在寻 找更为有效并具有更佳益处/风险比例的药物制品。

本发明的目的在于使用一类化合物来获得用于治疗应激性尿失禁和混 合性失禁的药物制品的用途。

本发明的化合物对应于式(I)：

其中R选自烷基、烯烃基、炔烃基、环烷基、环烯烃基、环炔烃基 (alkylidyne)和-CONH₂基、以及-COR′和-COOR′基团，其中R′选自烷基、 烯烃基、炔烃基、环烷基、环烯烃基和环炔烃基，所述R和/或R′基团能够 被-O-、-COO-、-OCO-、-NHCO-或-CONH-官能团(functions)取代和/或 封闭。

这些化合物的可药用盐也是本发明的组成部分。事实上，可优选地制 备、纯化和/或储存与活性化合物相应的盐，例如可药用的盐。可药用盐的 例子在Berge等的出版物″Pharmaceutically acceptable salts″，J.Pharm.Sci.，66， 1-19(1977)中给出。举例而言，提到水杨酸盐、盐酸盐和延胡索酸盐。