[发明专利]用萘基烷基胺拆分α-(苯氧基)苯乙酸衍生物

说明书

相关申请的交叉参考 

本申请要求2005年9月23日提交的美国专利申请号60/720,114的优先权；和2006年9月20日提交的名为RESOLUTION OF ALPHA-(PHENOXY)PHENYLACETIC ACID DERIVATIVES WITH NAPHTHYL-ALKYLAMINES(用萘基烷基胺拆分α-(苯氧基)苯乙酸衍生物)的美国专利申请序列号：待指定(代理案件编号：016325-02061OUS)的优先权，上述专利申请通过参考结合于本文。 

发明领域

本发明涉及从对映异构体混合物中分离α-(苯氧基)苯乙酸的对映选择性拆分工艺。 

发明背景 

α-(苯氧基)苯乙酸的酯和酰胺衍生物，如卤芬酯，是手性化合物，可用于改善各种生理状态，包括与血脂沉积、II型糖尿病和高血脂症有关的状态(参见例如，美国专利申请号10/656,567和美国专利号6,262,118，均以其全文通过参考结合于此)，α-(苯氧基)苯乙酸在羰基碳原子的α-碳原子处包含单个手性中心，因而以两种对映异构体形式存在。 

细胞色素P4502C9是一种已知在具体药物的代谢作用中起重要作用的酶。本领域技术人员已知，通过抑制细胞色素P450酶来介导改变药物代谢极有可能对患者造成显著的不利作用。还已知外消旋α-(苯氧基)苯乙酸，如卤芬酸(halofenic acid)，能抑制细胞色素P4502C9(参见例如，美国专利申请号10/656,567和美国专利号6,262,118)。因此，给予外消旋α-(苯氧基)苯乙酸，如卤芬酸或其衍生物能导致各种药物与其它药物，包括抗凝血药、消炎剂和由该酶引起代谢的其它药物的相互作用问题。已发现，卤芬酸的(-)-对映异构体抑制细胞色素P4502C9的能力上的活性比其(+)-对映异构体低约20倍。因此，希望可以给予基本上不含有(+)-对映异构体的卤芬酸(-)-对映异构体或其衍生物来降低发生药物相互作用的可能性。 

因此，需要一种能有效产生α-(苯氧基)苯乙酸的所需对映异构体，如(-)-卤芬酸的浓缩产物的方法。 

发明概述 

本发明一方面提供了由包含第一和第二对映异构体的α-(苯氧基)苯乙酸化合物的混合物制备具有如下通式的对映异构体浓缩形式(enantiomerically enriched form)的α-(苯氧基)苯乙酸化合物的方法： 

式中R¹是烷基或卤代烷基，和 

X是卤化物。 

本发明的方法包括： 

(a)使通式(I)化合物的第一对映异构体和第二对映异构体混合物与对映异构体浓缩的萘基烷基胺在足以形成所述第一对映异构体的固体萘基烷基铵盐和减少混合物中游离第一对映异构体量与游离第二对映异构体量之比的条件下接触；和 

(b)将所述第一对映异构体的萘基烷基铵盐从混合物中分离； 

(c)将所述萘基烷基铵盐中的萘基烷基胺与第一对映异构体分离，产生通式(I)的对映异构体浓缩的化合物。 

在一具体实施方式中，本发明方法包括制备对映异构体性浓缩形式的(-)-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸。该实施方式中，所述方法包括： 

(a)使4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸的第一和第二对映异构体混合物与(S)-(-)-1-(2-萘基)乙基胺接触形成铵盐；和 

(b)将所述铵盐从(+)-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸浓缩溶液中分离； 

(c)将铵盐中的(S)-(-)-1-(2-萘基)乙基胺与(-)-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸分离，产生对映异构体浓缩的(-)-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸。 

在一具体实施方式中，所述步骤(a)包括使所述混合物接触最高0.5摩尔当量的对映异构体浓缩的萘基烷基胺。 

在一具体实施方式中，所述步骤(a)包括使所述混合物接触最高为1.0摩尔当量的对映异构体浓缩的萘基烷基胺和非手性碱的组合。 

在一具体实施方式中，所述步骤(a)包括使通式(I)化合物的第一对映异构体和第二对映异构体的混合物在足以在溶液中产生游离第一对映异构体量与游离第二对映 异构体量之比至少为1∶20的条件下接触对映异构体浓缩的萘基烷基胺。 

在一具体实施方式中，所述步骤(a)包括：