[发明专利]天冬氨酰蛋白酶抑制剂

说明书

技术领域

本发明关于天冬胺酰蛋白酶抑制剂，包含所述化合物的医药组合物，其在于治疗心血管疾病、认知及神经退化性疾病的用途，以及其作为人类免疫不全病毒、疟原虫蛋白酶(plasmepsins)、组织蛋白酶D、及原生动物酶抑制剂的用途。

背景技术

A1(似胃蛋白酶)家族的人类天冬胺酸蛋白酶是如下：于病理状态中的胃蛋白酶A及C、肾素、BACE-1、BACE 2、Napsin A、组织蛋白酶D。

肾素-血管紧张肽系统(RAS)在血压以及流体电解质的调控方面的角色已充分确认(Oparil，S，etal.N Engl J Med 1974；291：381-401/446-57)。八肽血管紧张肽-II(一种强力的血管收缩剂以及肾上腺醛固酮释放的激发剂)是自前体分子十肽血管紧张肽-I处理产生，后者本身又是由肾素肽而自血管紧张肽原处理产生。亦发现血管紧张肽-II在血管平滑肌细胞的生长、发炎、活性氧种类的产生、以及血栓形成中起作用，并可影响动脉粥样硬化形成以及血管损伤。临床上，被由血管紧张肽-I转化作用的拮抗而破坏血管紧张肽-II产生的效益已为人所熟知，且在市面上已有多种ACE抑制剂药物。对于由血管紧张肽成为血管紧张肽-I的早期转化作用的阻断(亦即，对于肾素酶的抑制)而言，亦预期具有类似但不完全相同的作用。由于肾素是一种天冬胺酰蛋白酶，其唯一的天然基质是血管紧张肽原，据信通过其抑制来调节、控制高血压以及相关症状，血管紧张肽-II将可有较少出现的副作用。

另外一种蛋白酶，组织蛋白酶D，是涉及溶菌酶生物生成以及蛋白靶向作用，且可能亦涉及到抗原处理以及肽片段的呈递。其已被证实与诸多疾病有关，包括，阿兹海默症、结缔组织疾病、肌营养失调、以及乳癌。

阿兹海默症(AD)是一种蔓延性的神经退化疾病，其最终可致命。该疾病的蔓延连带着与记忆、思考、环境辨识、以及判断有关的认知功能的逐渐丧失。包括困惑、忧郁、及躁郁的行为变化亦为疾病蔓延的表现。该等认知及行为的官能障碍据信是由海马体以及大脑皮质中的神经功能变化以及神经元损失而造成。目前可用的AD治疗仅能缓和症状，且其在改善认知及行为异常的同时，并无法预防疾病的发展。因此，对于可中止疾病发展的AD治疗而言，仍有未得到满足的医学需求。

AD的病理印记是胞外β-淀粉样蛋白(Aβ)斑的沉淀以及由异常磷酸化蛋白tau构成的胞内神经纤维纠结。患AD的个体在已知对于记忆及认知具有重要性的脑部区域中具有特征性的Aβ沉淀。据信Aβ是与认知及行为退化相关的神经元细胞丧失及官能障碍的根本起因剂。淀粉样蛋白斑主要是由包含40-42个氨基酸残基的Aβ肽构成，其是衍生自淀粉样前体蛋白(APP)的处理。APP可被多种迥异的蛋白酶活性处理。Aβ肽是由β-分泌酶在对应Aβ的N-端的位置并由γ-分泌酶活性在C-端的位置裂解APP而产生。APP亦可被α-分泌酶活性裂解，造成分泌出的非淀粉样蛋白原性片段，称为可溶性APP。

一种称为BACE-1的天冬胺酰蛋白酶已被辨识为负责在对应Aβ肽N-端的位置切割APP的β-分泌酶活性物。

累积的生物化学及基因证据可支持Aβ在AD病原学中的重要角色。举例而言，Aβ已在体外及在注射进入鼠类脑中时被显示对于神经元细胞具有毒性。同时，早发性AD的遗传形式已为人知，其中有已被详细定义的各种APP突变或是早老基因(presenilins)。这些突变会增进Aβ的生成，且被视为是AD的起因。

由于Aβ肽是由β-分泌酶活动形成，故对于BACE-1的抑制应可抑制Aβ肽的形成。因此，BACE-1的抑制是一种治疗AD以及其它由Aβ沉积所造成的认知及神经退化性疾病的治疗方法。

人类免疫不全病毒(HIV)是后天免疫不全症候组(AIDS)的起因剂。已在临床上证实，诸如克滤满(indinavir)、诺亿亚(ritonavir)、及沙奎那维(saquinavir)的化合物(其可抑制HIV天冬胺酰蛋白酶)可造成病毒载量的减少。因此，可预期本文中所述的化合物能用于治疗AIDS。传统上，研究者的主要目标一直都是HIV-1蛋白酶，其是一种与肾素相关的天冬胺酰蛋白酶。