[发明专利]用于减少CD36表达的方法

说明书

本申请要求对2005年9月16日提交的美国临时申请序列号为60/718,170的优先权。美国临时申请序列号为60/718,170的说明书(专利申请)以引用方式结合于本文。 

在本申请中描述的发明得到以下单位的资助：美国国家药物滥用研究所(the National Institute of Drug Abuse)，资助号P01DA08924；美国神经疾病与中风研究所(the National Institute ofNeurological Diseases and Stroke)，资助号R21NS48295；以及美国心肺血液研究所(the National Heart，Lung and Blood Institute)，资助号RO1 HL082511。美国政府具有本发明的某些权利。 

背景技术

CD36是B类清道夫受体家族的一种跨膜蛋白。该蛋白被广泛表达在许多细胞上，如微血管内皮细胞、巨噬细胞、血小板、脂肪细胞、上皮细胞(例如，肠上皮细胞和肾小管细胞等)、胰岛细胞以及心肌细胞。该受体可以与多种细胞外配体相互作用，如血小板凝血酶敏感蛋白-1、长链脂肪酸、以及氧化型低密度脂蛋白。 

CD36的异常表达与多种疾病和病症有关。例如，与野生型小鼠相比，当进食西方饮食(Western diet)时，缺少CD36的小鼠具有较少的动脉粥样硬化病变。另外据报道，CD36基因剔除小鼠可避免患有急性脑缺血。 

因此，用于减少CD36表达的方法可有助于治疗特征为CD36异常表达的疾病或病症。 

发明内容

在一种实施方式中，本发明提供了一种用于减少细胞中的CD36表达的方法。该方法包括使细胞与有效量的芳族阳离子肽(aromatic-cationic peptide)接触。 

在另一种实施方式中，本发明提供了一种在有需要的哺乳动物中减少CD36表达的方法。该方法包括给予哺乳动物有效量的芳族阳离子肽。 

在又一种实施方式中，本发明提供了一种在有需要的哺乳动物中治疗特征为CD36表达增加的疾病或病症的方法。该方法包括给予哺乳动物有效量的芳族阳离子肽。 

在一种进一步的实施方式中，本发明提供了一种在有需要的哺乳动物中治疗输尿管梗阻的方法。该方法包括给予哺乳动物有效量的芳族阳离子肽。 

在一种更进一步的实施方式中，本发明提供了一种在有需要的哺乳动物中治疗糖尿病肾病的方法。该方法包括给予哺乳动物有效量的芳族阳离子肽。 

在另一种实施方式中，本发明提供了一种用于减少取出的器官或组织中的CD36表达的方法。该方法包括给予哺乳动物有效量的芳族阳离子肽。 

本发明的方法中所用的芳族阳离子肽具有：至少一个净正电荷；最少4个氨基酸；最多大约20个氨基酸；净正电荷的最小数 目(P_m)与氨基酸残基的总数(r)之间的关系，其中3P_m是小于或等于r+1的最大数；以及芳族基团的最小数目(a)与净正电荷的总数(P_t)之间的关系，其中2a是小于或等于P_t+1的最大数，除非当a为1时之外，P_t也可以是1。 

附图说明

图1，SS-31减少了小鼠腹腔巨噬细胞中的oxLDL(氧化修饰低密度脂蛋白)诱导的CD36mRNA表达、CD36蛋白表达、以及泡沫细胞的形成。 

图2，在患有急性脑缺血的野生型小鼠中，SS-31疗法(或治疗)减小了梗死体积和脑半球肿胀(hemispheric swelling)。 

图3，SS-31疗法减少了野生型小鼠局部缺血后的脑中的还原型谷胱甘肽(GSH)的降低。 

图4，在患有急性脑缺血的CD36基因剔除(敲除)小鼠中，SS-31在减少梗死体积或脑半球肿胀方面没有作用(疗效)。 

图5，SS-31没有减少来自CD36基因剔除小鼠缺血后的脑中的GSH的消耗(排除，depletion)。 

图6，SS-31减少了野生型小鼠缺血后的脑中的CD36mRNA的表达。 

图7，SS-31降低了在单侧输尿管梗阻(UUO)后肾小管细胞中的CD36表达。对侧未梗阻肾(图7A)；用盐水处理的动物的梗阻肾(图7B)；以及用SS-31处理的获自大鼠的梗阻肾(图7C)。