[发明专利]用于治疗呼吸系统疾病,尤其是慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的化合物的组合

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗呼吸系统疾病，尤其是慢性阻塞性肺病(COPD)和 哮喘的药学活性物质组合。

背景技术

肺的本质功能要求一种脆弱的结构广泛暴露于包括污染物、微生物、 变应原和致癌物的环境中。起因于生活方式选择和遗传组成的相互作用的 宿主因素影响了对这种暴露的响应。对肺的伤害或感染能够产生广泛的呼 吸系统疾病(或呼吸疾病)。这些疾病中的多种具有巨大的公共卫生重要性。 呼吸系统疾病包括急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、职业性肺部 疾病、肺癌、结核、纤维变性、尘肺、肺炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD) 和哮喘。

最常见的呼吸系统疾病是哮喘。哮喘一般定义为气道的炎性疾患，临 床症状由间歇性气流阻塞引起的。临床特征为喘鸣、呼吸困难和咳嗽的发 作。它是一种慢性衰竭性疾患，其患病率和严重性似乎都在增加。据估计 在发达国家的人口中，15％的儿童和5％的成人患有哮喘。因此，治疗应当 针对控制症状，以便正常的生活成为可能，与此同时为治疗根本性炎症提 供基础。

COPD是表示一大类能够干扰正常呼吸的肺病的术语。目前的临床准 则将COPD定义为以不完全可逆的气流受限(airflow limitation)为特征的病 症。气流受限通常既是进行性的，又与肺对有害颗粒和气体的异常炎性响 应有关。这类颗粒和气体的最重要贡献来源至少在西方世界是吸烟。COPD 患者具有多种症状，包括咳嗽、呼吸短促和痰生成过多；这类症状来源于 大量细胞区室(包括嗜中性粒细胞、巨噬细胞和上皮细胞)的功能障碍。COPD 涵盖的两种最重要的病症是慢性支气管炎和肺气肿。

慢性支气管炎是支气管的长期炎症，导致粘液生成增加以及其它变化。 患者的症状为咳嗽和咳痰。慢性支气管炎能够引起更频繁和更严重的呼吸 系统感染、支气管变窄和堵塞、呼吸困难和能力丧失。

肺气肿是影响肺泡和/或最小支气管末梢的慢性肺疾病。肺丧失其弹性， 因此肺的这些区域变得肿大。这些肿大的区域困住陈旧的气体，不会有效 地与新鲜空气交换。这导致呼吸困难，并且可能导致对血液的供氧不足。 肺气肿患者的主要症状是呼吸短促。

用于治疗呼吸系统疾病的治疗剂包括糖皮质激素(glucocorticosteroid)。 糖皮质激素(也称皮质类固醇或糖皮质类固醇)是强效的抗炎剂。尽管它们确 切的作用机理尚不清楚，不过糖皮质激素治疗的最终结果是炎性细胞的数 量、活性和向支气管粘膜下层的运动降低，引起气道反应性降低。糖皮质 激素也可以导致支气管上皮衬层脱落减少、血管渗透性减少和粘液分泌减 少。

尽管糖皮质激素治疗能够产生重要的益处，不过这些成分的功效经常 远不能令人满意，特别是在治疗COPD中。而且，尽管类固醇的使用可以 引起治疗效果，不过需要能够使用低剂量的类固醇，以最小化可能与常规 给药有关的不期望的副作用的发生和严重性。最近的研究也已经突出了患 有呼吸系统疾病的患者中类固醇耐药性获得的问题。例如，已经发现患有 哮喘的吸烟者对短期吸入的皮质类固醇疗法不敏感，但是吸烟者与非吸烟 者之间的响应差异似乎因高剂量吸入的皮质类固醇而减小(Tomlinson et al.， Thorax 2005；60：282-287)。因此，医学上迫切需要抗呼吸系统疾病例如COPD 和哮喘的新疗法，特别是具有疾病缓和潜力的疗法。

WO01/98273和WO03/051839描述了具有药物活性，特别是趋化因子 受体(尤其MIP-1α趋化因子受体)调节剂活性的化合物、其盐和药物制剂， 以及它们在治疗各种疾病中的潜在用途。

MIP-1α趋化因子受体CCR1(趋化因子受体1)在不同自身免疫、炎性、 增殖性、过度增殖性和免疫学介导的疾病(例如哮喘和慢性阻塞性肺病)的病 患组织中高度表达。而且，炎性细胞(例如嗜中性粒细胞和单核细胞/巨噬细 胞)由于分泌蛋白水解酶、氧化剂和药理介质而对呼吸系统疾病、例如COPD 的发病有贡献。这些细胞依赖于CCR1在肺组织中募集和活化的功能。