[发明专利]制备环丙基－酰胺衍生物的方法

说明书

发明领域

本发明涉及制备环丙基-酰胺衍生物的方法，所述环丙基-酰胺衍生 物可用于治疗由组胺受体介导的疾病和病症。

发明背景

于2005年4月21日出版的US专利申请出版物2004-0110746 A1(在 2004年5月6日还作为PCT出版物WO 04/037801出版)，其引入本文 以供参考，公开了用于治疗组胺受体介导的疾病的哌嗪基和二氮杂环庚 烷基苯甲酰胺衍生物。更具体来说，所述化合物可用于治疗由H₃受体 介导的疾病和病症。更特别地，所述化合物可用于在有此需要的个体中 治疗或预防神经病症，包括睡眠/睡醒和唤醒/不眠障碍(例如失眠症和时 差反应(jet lag))、注意力缺失多动症(ADHD)、学习和记忆障碍、认知功 能障碍、偏头痛、神经原性炎症、痴呆、轻度认知损害(前痴呆)、阿尔 茨海默氏病、癫痫、发作性睡眠、进食障碍、肥胖症、晕动症、眩晕、 精神分裂症、物质滥用、双相型障碍、躁狂症和抑郁症，以及其他组胺 H₃受体介导的病症例如上气道过敏反应、哮喘、痒症、鼻塞以及过敏性 鼻炎。例如，用于预防、抑制其进展或治疗上气道过敏反应、哮喘、痒 症、鼻塞以及过敏性鼻炎的方法。

于2005年4月21日出版的US专利申请出版物2004-0110746 A1(在 2004年5月6日还作为PCT出版物WO 04/037801出版)公开了制备哌 嗪基和二氮杂环庚烷基苯甲酰胺衍生物的方法。仍然需要适于大规模/ 商业应用的制备哌嗪基和二氮杂环庚烷基苯甲酰胺衍生物的方法。

发明概述

本发明还涉及制备式(II)化合物

及其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物和可药用盐、酯和酰胺的方 法，

其中

p是选自1或2的整数；

R¹⁴选自-H和-C_1-6烷基；

q是选自0、1或2的整数；

每个R¹³独立地选自-C_1-6烷基、-OC_1-6烷基和卤素；

R¹¹是-H或者独立地选自-C_1-6烷基、-C_3-8环烷基和4-8元杂环烷基 环；其中每一烷基、环烷基和杂环烷基任选被1、2或3个取代基R^a取 代；

每个R^a取代基独立地选自-C_1-6烷基、氟、-OH、-OC_1-6烷基和-NR^bR^c；

R^b和R^c分别独立地为-H或-C_1-6烷基，或者R^b和R^c与他们所连接 的氮一起形成5-7元杂环烷基环，所述环任选被卤素、-C_1-4烷基、-OH 或-OC_1-6烷基取代；

R¹²独立地选自-C_1-6烷基、-C_3-8环烷基和4-8元杂环烷基环；其中 每一烷基、环烷基和杂环烷基任选被1、2或3个取代基R^a取代；

或者，R¹¹和R¹²与他们所连接的氮一起形成5-7元杂环烷基环； 其中所述杂环烷基环任选被1、2或3个取代基R^d取代；

每个R^d取代基独立地选自-C_1-4烷基、卤素、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、 -OH、-OC_1-6烷基、-C_1-4烷基OH和-NR^eR^f；其中R^e和R^f独立地为-H或 -C_1-6烷基；

所述方法包括