[发明专利]苄氧基吡咯烷衍生物的制造方法及光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐粉体的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种苄氧基吡咯烷衍生物的制造方法及光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐粉体的制造方法。 

背景技术

苄氧基吡咯烷衍生物特别是其中的光学活性苄氧基吡咯烷衍生物是作为多种医药中间体有用的化合物，已知有多种制造方法。特别是作为医药品的起始原料使用时，必须得到高纯度产品。 

首先，说明苄氧基吡咯烷衍生物的制造方法。通常情况下采用在碱性条件下使含氮环状醇衍生物与苄基卤反应的方法。作为具体例，可以举出1-叔丁氧基羰基-3-羟基吡咯烷和苄基卤的反应。该反应中，在氢化钠存在下，通过苄基溴进行卤化(专利文献1、非专利文献1)，但由于使用氢化钠之类可燃物质导致难于以工业规模实施。另外，作为通过将哌啶醇衍生物苄基化制造苄氧基哌啶衍生物的方法，报道了在四丁基碘化铵催化剂存在下的反应例(专利文献2)，但由于在无溶剂条件下使用11.5倍摩尔的苄基氯，故难以经济地以工业规模实施。 

另外，关于光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐的制造方法，有下述报道，向光学活性苄氧基吡咯烷中加入3倍摩尔的4M氯化氢-二氧杂环己烷溶液，2小时后向浓缩的残渣中加入甲苯使其析出结晶(专利文献3)。然而，有记载表明采用该方法得到的光学活性3-苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐为糖浆状。如上所述，由于光学活性3-苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐具有非常高的吸湿性，故难以作为粉体分离。 

如上所述，目前还没有关于得到苄氧基吡咯烷衍生物及光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐粉体的工业制造方法的报道，并且也没有关于光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐粉体的报道。 

专利文献1：美国专利第5854268号说明书(实施例1) 

专利文献2：国际公开2004-99137号说明书(142页、EXAMPLE1的2R) 

专利文献3：美国专利第5037841号说明书(实施例49) 

非专利文献1：Journal of Medicinal Chemistry(42，4，685，1999) 

发明内容

苄氧基吡咯烷衍生物是有用的中间体，特别是光学活性苄氧基吡咯烷衍生物作为医药中间体的重要性已众所周知。另外，期待通过将光学活性苄氧基吡咯烷衍生物制成盐酸盐而实现高纯度化。然而，现有技术中，尚无以工业规模制造苄氧基吡咯烷衍生物的报道，并且，已知难以工业制造苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐特别是光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐。因此，人们迫切期望开发出苄氧基吡咯烷衍生物的安全且有效的工业制造方法及光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐粉体的工业制造方法。 

本发明的目的在于提供一种高收率且安全地制造苄氧基吡咯烷衍生物的方法。本发明的目的还在于提供一种光学活性苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐粉体及其高收率且安全的制造方法。 

本发明人等对苄氧基吡咯烷衍生物的制造方法进行了潜心研究，结果完成了本发明。 

即，本发明涉及通式(2)表示的苄氧基吡咯烷衍生物的制造方法， 

(R¹表示选自i)氢、ii)烷基、iii)芳基中的基团，R²为选自i)氢、ii)碳原子数1～4的烷氧基、iii)碳原子数2～4的链烯氧基、iv)具有1个苯环的芳烷基氧基、v)碳原子数1～4的烷基、vi)具有1个苯环的芳基中的基团，R³表示选自i)氢、ii)碳原子数1～4的烷基、iii)碳原子数1～4的烷氧基、iv)卤素基团中的基团) 

其特征在于，在碱金属氢氧化物的存在下，使通式(1)表示的羟基吡咯烷(pyrrolidinol)衍生物与苄基卤衍生物反应时，在下述条件A或B的条件下使其反应， 

条件A：在非质子性极性溶剂中， 

条件B：在含有相转移催化剂的脂肪族醚溶剂中。 

(R¹表示选自i)氢、ii)烷基、iii)芳基中的基团，R²表示选自i)氢、ii)碳原子数1～4的烷氧基、iii)碳原子数2～4的链烯氧基、iv)具有1个苯环的芳烷基氧基、v)碳原子数1～4的烷基、vi)具有1个苯环的芳基中的基团，另外，羟基可以在吡咯烷环的2、3位中的任一位置。) 

根据此方法，能够高收率且安全地制造苄氧基吡咯烷衍生物。 

本发明还涉及通式(3)表示的苄氧基吡咯烷衍生物的制造方法，其特征在于，将通过上述方法得到的苄氧基吡咯烷衍生物用酸性物质进行处理，