[发明专利]用于X－射线/计算层析X射线照相术的基于纳米颗粒的显像剂

说明书

技术领域

本发明总的来说涉及用于X-射线/计算层析X射线照相术的显像 剂，且更具体地涉及基于纳米颗粒(nanoparticle)的显像剂。

背景技术

碘化的苯甲酸衍生物持续用作标准的X-射线/计算层析X射线照相 术(CT)显像剂，尽管存在与静脉内碘注射有关的危险因素和副作用。另 外，这样的标准的CT显像剂通常具有低分子量，且已知它们会非常快 地从人体清除，从而使得难以将这些试剂靶向疾病部位(Shi-Bao Yu和 Alan D.Watson，Chem.Rev.1999，99，2353-2377)。

文献描述了用于CT成像的含有钆(Gd)的实验性纳米颗粒系统。但 是，在这样的系统中，仅相对小数目的钆原子可以递送到靶组织/其附近。 这样的方法包括脂质体方法，其中将碘化的分子包封进脂质体中(Leike 等人，Invest.Radiol.2001，36(6)，303-308)，以及树状方法，其中将钆原 子缀合到G-4聚酰胺胺(PAMAM)树状聚体上(Yordanov等 人，Nano Letters 2002，2(6)，595-599)。2个方法最多递送几百个重金属 (即，钆)原子。

递送更大数目的重金属原子的努力已经包括，使用这些重金属的纳 米颗粒。参见PCT国际公开号WO 03/075961A2和WO 2005/051435A2。 尽管元素(零价)金属种类的纳米颗粒具有最高密度(重金属原子数/体 积)，但它们存在问题，例如有力合成和氧化稳定性。惰性金属如金的纳 米颗粒(例如，如WO 03/075961 A2所述)可以克服这些问题，但是成本 上不是非常经济的。

作为前述内容的结果，继续需要新的CT显像剂，具体地在这样的 程度上，这样的显像剂可以提供在一个或多个下述方面的改良的性能和 益处：有力合成、减少成本、图像对比增强、增加的血液半衰期、减小 的毒性、减小的辐射剂量和靶向能力。

发明概述

本发明总的来说涉及核/壳纳米颗粒，其中所述核/壳纳米颗粒包含 纳米颗粒核和排列在纳米颗粒核周围的纳米壳(nanoshell)，从而使得在 聚集体中，它们形成可行的用作X-射线/计算层析X射线照相术(CT)的 显像剂的核/壳纳米颗粒。

在有些实施方案中，本发明涉及第一类显像剂，其包含钝态(passive) 纳米颗粒核和活性纳米壳，所述纳米壳包含活性CT造影剂材料，且排 列在纳米颗粒核周围，从而使得在聚集体中，它们形成可行的用作CT 成像的显像剂的核/壳纳米颗粒。

在有些实施方案中，本发明涉及第二类显像剂，其包含活性纳米颗 粒核和活性纳米壳，所述纳米壳的材料不同于纳米颗粒核，且包含活性 CT造影剂材料，且排列在纳米颗粒核周围，从而使得在聚集体中，它 们形成可行的用作CT成像的显像剂的核/壳纳米颗粒。

在有些实施方案中，本发明涉及第三类显像剂，其包含活性纳米颗 粒核和钝态纳米壳，所述纳米壳排列在纳米颗粒核周围，从而使得在聚 集体中，它们形成可行的用作CT成像的显像剂的核/壳纳米颗粒。

在有些实施方案中，本发明涉及制备任一种上述显像剂的方法。在 有些或其它实施方案中，本发明涉及在CT中使用这样的显像剂的方法。

本发明使用纳米颗粒方法来递送相对大数目的高密度、高衰减(不透 射线的分子结构，其有效原子序数大于或等于Z＝34，即硒的原子序数) 的元素或分子形式的原子，以改善CT对比增强。在有些实施方案中， 本发明提供了由CT显像剂对特定疾病部位的靶向。在有些实施方案中， 本发明提供了CT显像剂的巨噬细胞摄取。在有些实施方案中，本发明 提供了具有增加的血液半衰期的CT显像剂。

前述内容已经相当广泛地略述了本发明的特征，以更好地理解下面 对本发明的详述。在下文中将描述本发明的其它特征和优点，它们形成 本发明权利要求的主题。

附图简述

为了更完整地理解本发明和其优点，下面参考下面的描述结合附 图，其中：

图1概括地描述了核/壳纳米颗粒的横断面视图，以便解释组分之间 的关系；

图2描述了根据本发明的有些实施方案的包含钝态核和活性壳的 第一类核/壳纳米颗粒的横断面视图；

图3描述了根据本发明的有些实施方案的包含活性核和活性壳的 第二类核/壳纳米颗粒的横断面视图；

图4描述了根据本发明的有些实施方案的包含活性核和钝态壳的 第三类核/壳纳米颗粒的横断面视图；