[发明专利]制备用作氟苯尼考中间体的唑烷保护的氨基二醇化合物的改进方法

说明书

技术领域

本发明主要涉及噁唑烷保护的氨基二醇化合物的新的制备方法。这些化合物是氟苯尼考(Florfenicol)制备方法中有用的中间体。

发明背景

氟苯尼考是具有下式I结构的广谱抗生素：

式I。

氟苯尼考广泛应用于兽医学以治疗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌以及立克次氏体感染。氟苯尼考亦称[R-(R^*，S^*)]-2，2-二氯-N-[1-(氟甲基)-2-羟基-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙基]乙酰胺。

普通转让的美国专利第5,663,361号(该专利的内容通过引用结合到本文中)，描述了氟苯尼考中间体的合成及其在氟苯尼考制备方法中的用途。本文所讨论的主要优势是本方法在继续进行氟苯尼考合成前，克服了现有技术从反应容器中分离出氨基二醇砜(aminodiolsulfone，ADS)的需求。

最近，美国专利2005/0075506A1描述下式II化合物的制备方法，该化合物用作氟苯尼考合成的中间体：

式II。

该方法要求使下式III光学纯的氨基二醇化合物的盐酸盐依次与丙酮、乙酰氯反应，得到式II化合物。式II化合物然后进一步反应，得到式I的氟苯尼考。

式III

2005/0075506A1所公开方法的主要缺点是使用式III的氨基二醇原料。式III的氨基二醇化合物价格昂贵，由于其两性性质而难以分离和处理。

2005/0075506A1所公开方法的另一个主要缺点是需要水解下式IXa的噁唑烷和N-乙酰基：

式IXa

以产生下式Xa的化合物：

式Xa

再通过用第二N-酰化剂进行酰化，以形成式I化合物。

本发明克服了这些缺点，并提供制备包括在氟苯尼考合成中有用中间体的替代方法。

发明概述

在一个实施方案中，本发明包括下式V的噁唑烷保护的氨基二醇化合物的制备方法：

式V

其中：

R₁为氢、甲硫基、甲磺酰氧基(methylsulfoxy)、甲磺酰基、氟甲硫基、氟甲磺酰氧基、氟甲磺酰基、硝基、氟、溴、氯、乙酰基、苄基、苯基、卤代苯基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6芳烷基、C_2-6芳烯基或C_2-6杂环基；

R₂为氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6芳烷基、C_2-6芳烯基、芳基或C_2-6杂环基；

R₃为氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6芳烷基、C_2-6芳烯基、芳基或C_2-6杂环基；和

R₄为氢、OH、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、苄基、苯基或C_1-6苯基烷基，其中苯基环可被一个或两个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代。

在另一个优选的实施方案中，本发明包括下式XII的噁唑烷保护的氨基二醇化合物的制备方法：

式XII

其中：

R₁、R₂和R₃如上定义；和