[发明专利]P2X7受体拮抗剂及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及作为P2X₇受体拮抗剂式(I)的化合物及其用于治疗疼痛、神经性疼痛、炎症、类风湿性关节炎、神经变性、抑郁症和用于促进神经再生的用途。

发明背景

P2X受体为由ATP活化的亲离子受体。P2X受体在伤害感受中的重要性被多种其中可释放该内源性配体的疼痛状态所突出(underscored)。在七种P2X受体中，P2X₇以其在延长或重复激动剂刺激时形成大孔的能力为特征。其被饱和浓度的ATP部分活化，而其被合成性ATP类似物苯甲酰基苯甲酸ATP(BzATP)完全活化(Bianchi等人，Eur.J.Pharmacol.，第376卷，第127-138页，1999)。所述P2X₇受体被中枢和周围神经系统的突触前末梢、包括巨噬细胞的抗原呈递细胞、人表皮郎格罕氏细胞(Langerhans′cells)、小神经胶质细胞和大量不同来源的肿瘤细胞系表达(Jacobson KA等人，″Adenosine and Adenine NuCleotides：From Molecular Biology to Integrative Physiology″.L.Belardinelli和A.Pelleg(eds.)，Kluwer，Boston，第149-166页，1995)。

最新研究证实P2X₇受体参与调节电刺激和ATP-诱发的GABA和谷氨酸从小鼠海马切片中释放(Papp等人，Neuropharmacology andNeurotoxicology，第15卷，第2387-2391页，2004))。在中枢神经系统中，P2X₇受体主要由小胶质细胞、脑的固有巨噬细胞表达。在胶质细胞上，已经表明P2X₇受体显示出介导谷氨酸的释放(Anderson C.等人，DrugDev.Res.第50卷，第92页，2000)。当活化小胶质细胞时很可能上调P2X₇受体，报道其与大鼠大脑的大脑中动脉阻塞诱导的缺血性损伤和坏死有关(Collo G.等人，Neuropharmacology.，第36卷，第1277-1283页，1997)。最新研究显示了P2X₇受体在小胶质细胞中过氧化物生成中的作用，并且在用于阿尔茨海默病的转基因小鼠模型(Parvathenani等人，J.Biol.Chemistry，第278卷，第13300-13317页，2003)和在来自尸体解剖大脑切片的多发性硬化症损伤(Narcisse等人，Glia，第49卷，第245-258页(2005)中β-淀粉样蛋白斑周围的P2X₇受体上调。

在免疫系统细胞(巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞)上的P2X₇受体的活化导致释放白细胞介素-1β(IL-1β)、巨细胞形成、脱粒和L-选择蛋白脱落(shedding)。ATP已经显示出在大鼠中腹膜内注射脂质体S(LPS)后通过P2X₇受体介导的机理增加IL-1β的局部释放和处理(Griffiths等人，J.hnmunology第154卷，第2821-2828页(1995)；Solle等人，J.Biol.Chemistry.第276卷，第125-132页，(2001))。