[发明专利]制备2－(4－甲基－2－苯基哌嗪－1－基)吡啶－3－甲醇的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇的方法。更具体地，本发明涉及一种制备2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇的方法，该化合物适于用作制备可用作抗抑郁药的米氮平的中间体。

背景技术

米氮平是可用作抗抑郁药的化合物。已知2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇是制备米氮平的中间体。就制备该化合物的一种方法而言，已知该方法包括以下步骤：水解或碱解2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-氰基吡啶以便制备羧酸化合物，并用氢化铝锂还原所述羧酸化合物(例如，JP-S59-42678-B、USP4062848)。

米氮平

所述已知方法需要经过羧酸化合物的过程，并且还需要如下过程：干燥所述羧酸化合物一次以将其还原以及在无水条件下还原该羧酸化合物。另外，所述方法还需要3摩尔或更多的昂贵的氢化铝锂。所以，该方法不足以用于工业生产。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种在工业生产中制备2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇的有效方法，该化合物可用作制备米氮平的中间体。

通过如下描述解释该目的和其它目的。

本发明人着手解决上述问题，结果发现了本发明。

也就是说，本发明如下所述。

<1>一种制备2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇的方法，其包括如下步骤：在部分失活的钯催化剂存在下，在酸水溶液中催化还原2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-氰基吡啶。

<2>在<1>中描述的方法，其中所述部分失活的钯催化剂是通过含铁化合物而部分失活的钯催化剂。

<3>在<2>中描述的方法，其中所述含铁化合物是硫酸铁、氯化铁或醋酸铁。

<4>在<1>至<3>中任一项描述的方法，其中所述酸水溶液是硫酸水溶液。

<5>在<4>中描述的方法，其中通过以下步骤制备所述部分失活的钯催化剂：将1～10重量份的钯催化剂加入含有0.05～0.1重量份硫酸铁的水溶液中，在0～40℃下搅拌混合物1～5小时，过滤并清洗。

<6>在<1>至<5>中任一项描述的方法，其中基于100重量份2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-氰基吡啶，以钯金属的量计，所述部分失活的钯催化剂的量为0.1～5重量份。

实施本发明的最佳方式

可以通过例如在JP-S59-42678-B和WO01/023345-A中描述的方法制备在本发明方法中作为原料的2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-氰基吡啶。该化合物可以以游离碱和盐的任意形式使用。

用于所述酸水溶液的酸的例子包括硫酸、磷酸和甲磺酸。从反应性和经济性观点来看，优选硫酸。

另外，酸水溶液可以与不影响催化还原的量的溶剂(例如，醋酸或甲醇)混合。

所述酸水溶液中的酸浓度通常为20wt％～60wt％，优选为30wt％～55wt％。

基于100重量份2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-氰基吡啶，酸水溶液的量通常为500～2000体积份，优选为500～1000体积份。

使用负载于活性炭、氧化铝或沸石上的钯催化剂。从反应性和经济性观点来看，优选使用钯-碳催化剂。

部分失活的钯催化剂也称为中毒的钯催化剂，是指钯催化剂的活性下降的催化剂。能够作用于钯催化剂以制备中毒的钯催化剂的化合物(催化剂毒物)是含铁化合物，例如硫酸铁、氯化铁或醋酸铁；含铅化合物，例如醋酸铅或碳酸铅；或含铋化合物，例如硝酸铋。优选含铁化合物，更优选硫酸铁。

制备通过催化剂毒物而部分失活的钯催化剂的方法包括例如以下步骤：将商用钯-碳催化剂悬浮在水中并加入含金属的化合物的水溶液，或者将钯-碳催化剂加入含金属的化合物的水溶液中，搅拌混合物预定时间，并过滤。另外，可以使用在含金属的化合物的水溶液中制备的钯催化剂。

更具体地，例如，当催化剂毒物是硫酸铁时，可以通过以下步骤制备部分失活的钯催化剂：将1～10重量份的钯催化剂加入含有0.05～0.1重量份硫酸铁的水溶液中，在0～40℃下搅拌混合物1～5小时，过滤并清洗。在其它催化剂毒物的情况下，可以通过类似的方法制备部分失活的钯催化剂。该制备过程可以在惰性气体气氛(例如氮气)下进行。