[发明专利]苯衍生物或其盐

说明书

技术领域

本发明涉及一种药品，特别是作为活化凝血因子X抑制剂有用的 新型苯衍生物或其盐及其药品。

背景技术

近年来，随着生活习惯的欧美化、人口的高龄化等，以心肌梗塞、 脑血栓症、外周动脉血栓性疾病为代表的血栓栓塞性疾病逐年增加， 其治疗的社会重要性日益提高。抗凝疗法与纤维蛋白溶解疗法及抗血 小板疗法共同承担着血栓症的治疗及预防中一部分的内科疗法(综合临 床41：2141-2145，1989)。特别是在血栓症的预防中，必须显现可以耐 受长期给药的安全性和可靠且适当的抗凝活性。丙酮苄羟香豆素钾作 为唯一的口服抗凝剂在世界中被频繁使用，但从基于其作用机制的特 性来看，难以控制其抗凝固能力(J.Clinical Pharmacology 32，196-209， 1992及N.Eng.J.Med.324(26)1865-1875，1991)，是临床上非常难以使 用的药剂，期望出现更有用且易于使用的抗凝剂。

凝血酶不仅掌管凝固的最终阶段纤维蛋白原向纤维蛋白的转化， 而且深入参与血小板的活化及凝集(松尾理编，T-PA和Pro-UK，学际 企画，pp5-40血液凝固，1986)，其抑制剂作为药物开发的靶点，长期 以来处于抗凝剂研究的中心。

另一方面，活化凝血因子X是生成对血液凝固起核心作用的凝血 酶的酶，并且位于凝固级联反应内源性及外源性的汇合点，因此，其 抑制剂可能有效地阻碍血液凝固系统(THROMBOSIS RESEARCH(19)， 339-349，1980)。而且，引人注目的是，与凝血酶抑制剂不同，活化凝 血因子X抑制剂不具有阻碍血小板凝集的作用而可以特异地阻碍血液 凝固，并且在动物的血栓模型实验中显示了抗血栓作用但未发现出血 的副作用等已被证实(Circulation.1991，84，1741)。

作为显示活化凝血因子X抑制作用的化合物，已知有脒基萘基烷 基苯衍生物或其盐(特开平5-208946号、Thrombosis Haemostasis 71(3)， 314-319，1994及Thrombosis Haemostasis 72(3)，393-396，1994)。

而且，在专利文献1(WO01/74791号)中，下述通式表示的二氮杂 环庚烷衍生物或其盐作为显示活化凝血因子X抑制作用的化合物而被 记载。但是，其与本发明化合物的结构因二氮杂环庚烷的有无等而不 同。

(A环及B环：相同或不同，是各自可以具有1～3个取代基的芳基 或杂芳基。式中的其他符号参照公报。)

另外，在专利文献2(WO02/42270号)中，下述通式表示的取代苯 衍生物或其盐作为显示活化凝血因子X抑制作用的化合物而被记载。 但是，其与本发明化合物的结构因B环的差异等而不同。

(A环：苯环或含有1～4个选自由N、S及O组成的组中的1种或 2种以上的杂原子的五元或六元杂环。B环：当R⁴为氢原子或-SO₃H 时，以R⁷取代氮原子的哌啶环等。式中的其他符号参照公报。)

而且，在专利文献3(WO03/26652号)中，通式P₄-P-M-M₄(M：三 至十元碳环或四至十元杂环。P：缩合在M环上的五至七元碳环或五至 七元杂环，或者不存在。P₄及M₄的其中一个表示-Z-A-B，另一个表示 -G₁-G。式中的其他符号参照公报。)表示的化合物作为显示活化凝血因 子X抑制作用的化合物而被记载。但是，其与本发明化合物的结构在 -Z-A-B等中不同。

专利文献1：国际公开小册子WO01/74791号

专利文献2：国际公开小册子WO02/42270号

专利文献3：国际公开小册子WO03/26652号

发明内容

如上所述，活化凝血因子X抑制剂，在抗凝疗法中可以期待有效 且特异地阻碍凝固系统。因此，迫切期望创制与上述公知化合物的化 学结构不同、可以口服给药、而且具有优良的效果的选择性活化凝血 因子X抑制剂。