[发明专利]用于挥发性和/或热不稳定的物质的经皮治疗体系

说明书

技术领域

经皮治疗体系(TTS)是敷在皮肤上并设计用来使药物在经皮吸收 后可全身利用的给药剂型。通过确保活性物质经较长时间恒定释放到 血液腔隙(Blutkompartiment)，TTS可以提高给药的治疗值。这种 连续性释放活性物质的优点主要是延长的施用间隔，这导致患者顺应 性改善，和药代动力学优化的血浆浓度-时间曲线，这确保了在副作用 较小情况下作用时间较长。基于经皮施用路径的其它优点是，由于避 免了首过效应而带来的胃肠相容性改善和生物利用性改善。

背景技术

由于所有这些优点，多年以来TTS就为人所知了。例如对于雌二 醇，炔诺酮乙酸盐，尼古丁，芬太尼，妥布特罗，炔雌醇/诺孕曲明 (Norelgestromine)，丁丙诺非(Buprenorphine)或者硝化甘油和 一系列其它活性物质，将这种体系引入治疗中。它们的构造通常是薄 且分层的，因此借助于直接朝着皮肤那侧(粘合层)，产生对皮肤至少 暂时的粘性连接，从而释放活性物质。根据现有技术，TTS通常包括 药物透不过的载体层(所谓的背衬)、含药物的储存层或基质层以及用 来固定在皮肤上的粘附层，在此，该层可以与含药物的储存层或基质 层相同，和在施用前除去的药物透不过的保护层(所谓的剥离衬)。

为了改善活性物质渗透皮肤的性能，除了聚合物、树脂和其它药 物助剂外，还使用在室温下液态的体系成分(其用于部分调节粘合力)， 以改善经皮治疗体系内部的扩散或者改善活性物质渗透皮肤的性能。

不但活性物质，而且主要的液态助剂在处理条件下都会有对制备 不利的挥发性和/或热不稳定性的性能。这在制备经皮体系时会导致出 现明显损失的后果，所述制备通常包括将原料混入合适的有机溶剂中， 接下来以薄层涂敷在基膜上，然后大多在较高的温度下连续干燥。

这些损失，尤其是最后的干燥制备步骤带来的损失，会导致所制 得的TTS计量加入错误和/或性能不足，使得按照规定的制备以及进而 使得治疗应用不可能或者受到限制，尤其是用于人类。

没有要求详尽的列举，以下物质示例性提及作为挥发性和/或热不 稳定的助剂：

2-吡咯烷酮，苄基醇，丁醇，丁二醇和其它短链醇，桉树脑，二 甘醇，二甘醇单乙基醚，己二酸二异丙酯，十二醇，二甲基癸基氧化 膦，二甲基异山梨醇，二甲基月桂酰基酰胺，聚二甲基硅氧烷，二甲 亚砜，十二烷基亚砜，乙酸，乙酸乙酯以及其它挥发性的脂族和芳族 酯(是多种精油(etherischer)的混合组分)，乙二醇，乙二醇单月桂 酸酯和乙二醇或丙二醇的其它酯和醚，2-辛基十二醇，甘油，甘油单 油酸酯，甘油单硬脂酸酯，氢化的蓖麻油，豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异 丙酯，甲醇或其它挥发性萜烯衍生物(是多种天然精油(etherischer) 的混合组分)，苯甲酸甲酯，甲基辛基亚砜，单或二乙基乙酰胺，N， N-二乙基-间-甲苯酰胺，N-甲基吡咯烷酮，辛醇-1和其它挥发性中链 醇类，辛酸和其它中链脂族羧酸，油烯基醇，丙二醇，橄榄油，油酸， 油酸油烯基酯，苯基乙醇，丙二醇，蓖麻酸，，三醋精， 还有这些物质的混合物，例如油酸/丙二醇或者萜二烯/二甲基异山梨 醇。

以下物质提及作为优选的挥发性和/或热不稳定的助剂：桉树脑， 二甘醇，十二醇，乙二醇，丙二醇，甲醇，萜烯衍生物，N，N-二乙基 -间-甲苯酰胺，丙二醇和

易挥发和/或热不稳定的活性物质例如包括尼古丁，硝化甘油，丁 氨苯丙酮，水杨酸，美加明，司来吉兰，莨菪胺，文拉法辛，奥昔布 宁，苯甲托品，芬氟拉明，妥布特罗，芬太尼，舒芬太尼，辣椒素， 水杨酸甲酯，环喷他明，麻黄碱，该列举并非详尽的。与活性物质或 助剂无关，这些物质的混合物可以以相同的方式使用并且是特别有利 的。

除了上述挥发性能外，在干燥经皮治疗体系时应用干式或湿式加 热情况下，存在以下可能性：活性物质或助剂在干燥助剂(气体，尤其 是空气)较高对流情况下，会受热、氧和空气湿气的影响而预先分解。