[发明专利]作为淀粉样发生蛋白成像剂的同位素标记苯并呋喃化合物

说明书

技术领域

本发明整体上涉及同位素标记的苯并呋喃化合物领域，所述同位素标记的 苯并呋喃化合物是淀粉样发生蛋白(amyloidogenic protein)例如Aβ1-42的底 物，其中Aβ1-42是一种淀粉样蛋白，Aβ1-42的沉积物与阿尔茨海默病有关。

背景技术

I.脑淀粉样变性

阿尔茨海默病(“AD”)是一种神经退行性疾病，其特征是记忆丧失和其 他的认知缺陷。McKhann等人，神经学(Neurology)34：939(1984)。这是 在美国痴呆最常见的原因。AD会侵袭年龄低到40～50岁的人，然而，由于不 通过危险的脑活检组织检查难以确定该疾病的出现，因此发作的时间是未知 的。AD的流行随着年龄增加，对于85～90岁，估计受到影响的人群会达到高 达40～50％。Evans等人，JAMA 262：2551(1989)；Katzman，Neurology 43： 13(1993)。

研究暗示，脑中淀粉样沉积是阿尔茨海默病(“AD”)发病的早期原因事 件。淀粉样沉积物的发展导致在参与学习和记忆的脑区域形成神经斑块 (neuritic plaque)和神经纤维缠结(neurofibrillary tagle)。典型的阿尔茨海默 神经元斑包含围绕淀粉样材料核心的营养不良的神经突。淀粉样核心的主要组 分是被称作淀粉样-β(Aβ)的蛋白质。

在实践中，AD最终是通过对脑组织进行检测而诊断的，通常是在尸检的 时候。Khachaturian，Arch.Neurol.42：1097(1985)McKhann等人，Neurology 34：939(1984)。神经病理学上，该疾病的特征是出现神经斑块(NP)、神经 纤维缠结(NFT)和神经元的损失，以及一些其它的发现。Mann，Mech.Ageing Dev.31：213(1985)。阿尔茨海默病死者的脑组织死后切片显示以阿尔茨海默 病特征性神经斑块的蛋白性细胞外核心形式存在淀粉样蛋白。

这些神经斑块的淀粉样核心是由被称作β-淀粉样蛋白(Aβ)的蛋白质构 成的，Aβ被主要以β-折叠片构型进行排列。Mori等人，Journal of Biological Chemistry 267：17082(1992)；Kirschner等人，PNAS 83：503(1986)。神经 斑块是这种疾病的早期和固定的特征。Mann等人，J.Neurol.Sci.89：169； Mann，Meek Ageing Dev.31：213(1985)；Terry等人，J.神经病理学 (Neuropathol).Exp.Neurol 46：262(1987)。

在临床症状能够被察觉很久之前，可能就出现Aβ的起始沉积物了。目前 推荐的诊断AD“最低微观标准”是基于在脑发现的神经斑块数目。 Khachaturian，Arch.Neurol.(1985)，在前(supra)。然而，神经斑块数目的评 定必定被延迟到死亡之后。

含有淀粉样蛋白的神经斑块是AD和唐氏综合症，以及在非常可能发展成 AD的载脂蛋白E4等位基因纯合子的人中，脑选择性区域的主要特征。Corder 等人，Science 261：921(1993)；Divry，P.，J.Neurol.Psych.27：643-657(1927)； Wisniewski等人，in Zimmerman，H.M.(ed.)：神经病理学进展(PROGRESS IN NEUROPATHOLOGY)(Grune and Stratton，N.Y.1973)pp.1-26。

通过使用硫黄素S或刚果红对脑切片进行染色能够容易证明脑淀粉样蛋 白。Puchtler等人，J.组织化学.细胞化学(Histochem.Cytochem).10：35(1962)。 通过二色性特征鉴定刚果红染色的淀粉样蛋白，其显示了黄-绿极化颜色。二 色结合是淀粉样蛋白β-折叠片结构的结果。Glenner，G.NEng.J.Med.302： 1283(1980)。在Glenner，N.Eng.J.Med.，302：1333(1980)中有对淀粉样蛋白 的生物化学和组织化学的详细讨论。

迄今，已经主要通过临床指标评估、脑活检组织检查和死后组织研究完成 了对AD的诊断。开发体内诊断阿尔茨海默病方法的研究成就包括遗传测试、 免疫检验方法和成像技术。