[发明专利]用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及给予化合物的方法以及基于该给药的治疗方法，该化 合物用于抑制二肽基肽酶IV。

背景技术

二肽基肽酶IV(IUBMB酶命名法EC.3.4.14.5)是一种II型膜蛋 白，其在文献中以各种各样的名称被提到，包括DPP4、DP4、DAP-IV、 FAPβ、腺苷脱氨酶络合蛋白2、腺苷脱氨酶结合蛋白(ADAbp)、二肽 基氨肽酶IV；Xaa-Pro-二肽基-氨肽酶；Gly-Pro萘基酰胺酶；脯氨酰 (postproline)二肽基氨肽酶IV；淋巴细胞抗原CD26；糖蛋白GP110； 二肽基肽酶IV；甘氨酰脯氨酸氨肽酶；甘氨酰脯氨酸氨肽酶；X-脯氨 酰二肽基氨肽酶；pep X；白细胞抗原CD26；甘氨酰脯氨酰二肽基氨 肽酶；二肽基-肽水解酶；甘氨酰脯氨酰氨肽酶；二肽基-氨肽酶IV； DPP IV/CD26；氨基酰基-脯氨酰二肽基氨肽酶；T细胞活化分子 Tp103；X-PDAP。本文中将二肽基肽酶IV称为“DPP-IV”。

DPP-IV是一种非经典的丝氨酸氨基二肽酶，其从多肽和蛋白质 的氨基末端(N-末端)除去Xaa-Pro二肽。对某些天然存在的肽，也报 道了X-甘氨酸或X-丝氨酸型二肽的DPP-IV依赖性缓释。

DPP-IV组成型表达在多种不同组织(肠、肝、肺、肾和胎盘)的上 皮和内皮细胞上，并且也在体液中被发现。DPP-IV还表达在循环T- 淋巴细胞上，且已显示其与细胞表面抗原CD-26同义。

DPP-IV是造成某些内源性肽(GLP-1(7-36)，胰高血糖素)在体内 代谢裂解的原因，且已证明在体外对许多其它肽(GHRH、NPY、 GLP-2、VIP)有蛋白水解活性。

GLP-1(7-36)是一种由胰高血糖素原在小肠内翻译后加工处理产 生的29个氨基酸的肽。GLP-1(7-36)在体内具有多种作用，包括刺激 胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、促进饱胀感以及减缓胃排空。基 于其生理学特征，认为GLP-1(7-36)的作用有益于预防和治疗II型糖 尿病并且潜在地有益于预防和治疗肥胖症。例如，已发现对糖尿病患 者外源给予GLP-1(7-36)(连续输注)在该患者群体中是有效的。令人 遗憾的是，GLP-1(7-36)在体内迅速降解，显示出很短的体内半衰期 (t_1/2＝1.5分钟)。

基于遗传繁殖的DPP-IV敲除小鼠的研究和用选择性DPP-IV抑 制剂进行的体内/体外研究，已显示DPP-IV是GLP-1(7-36)在体内的 主要降解酶。GLP-1(7-36)通过DPP-IV高效地降解为GLP-1(9-36)， 推测GLP-1(9-36)充当GLP-1(7-36)的生理拮抗剂。因此，认为体内 抑制DPP-IV对于提高GLP-1(7-36)的内源水平和减少其拮抗剂 GLP-1(9-36)的形成是有用的。因此，认为DPP-IV抑制剂是用于预防 由DPP-IV介导的病症，特别是糖尿病，更特别是2型糖尿病、糖尿 病血脂异常(dislipiddemia)、葡萄糖耐量降低(IGT)状况、空腹血糖 受损(IFG)状况、代谢性酸中毒、酮病、食欲调节和肥胖、延缓该病症 的进展和/或治疗该病症的有用药剂。

已显示几种化合物抑制DPP-IV。但是，仍然存在对新的DPP-IV 抑制剂和给予这类抑制剂用于治疗疾病的方法的需求。

发明概述

提供一种方法，该方法包括：对患者给予日剂量为1毫克/天至250 毫克/天的化合物I，任选2.5毫克至200毫克的化合物I，任选2.5毫 克至150毫克的化合物I，以及任选5毫克至100毫克的化合物I。在 一种变化方案中，给予日剂量为2.5毫克、5毫克、6.25毫克、10毫 克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。在 另一种变化方案中，给予每周一次剂量为2.5毫克、5毫克、6.25毫克、 10毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。

在一种变化方案中，每天1次进行给药并且可以任选地以单剂量 每天1次进行给药。任选地，每天1次进行给药持续至少30天的期间 并且任选地持续至少60天的期间。

在一种变化方案中，每天1次在早晨进行给药并且任选地每天1 次在早晨所述患者当天第一餐之前进行给药。