[发明专利]生物相容的潜在乳化剂

说明书

相关申请

本申请涉及并要求2005年11月17日提交的美国临时专利申请第60/737,871号在35 U.S.C.§119(e)下的权益。

发明领域

本发明涉及提高疏水性/亲脂性口服药物、营养素和补品的生物利用率的组合物。

发明背景

为了提高疏水物质的生物利用率，一般方法是添加足量的乳化剂。根据被广泛接受的消化吸收理论，如果疏水物质是被打散成为无数的小滴(乳化)，则更大的接触面积将提高吸收。但是，当前以联邦管理法规第21章(21 CFR)提出的美国食品药物管理局(FDA)法规规定了所有普遍使用的非离子型食品与营养乳化剂的最大容许量。例如，聚山梨酯80(去水山梨糖醇单油酸的PEG酯)的限值对于各种食物是0.1％到0.4％，对于营养素和补品是大约300毫克/天(详见21 CFR 172.840)。这一对营养素和补品的每日限值远低于许多疏水物质充分乳化和溶解所需要的量。

在疏水性生物活性物质价格低廉的情况下，乳化剂(有时还是溶剂)的相对缺乏有时候可以通过疏水生物活性物质的过量供给而得到补偿，此时疏水生物活性物质表现为游离的油或晶体。例如，生育酚α生育酚、类胡萝卜素和辅酶Q10通常以这种方式供应。其中一个值得注意的例子是为马补充β-胡萝卜素。室温下，β-胡萝卜素几乎不溶于大多数常用的有机溶剂；因此，β-胡萝卜素通常被制成微细晶体，然后这种β-胡萝卜素粉末悬浮于植物油或作为水溶性基质例如明胶。虽然用此种不溶解的β-胡萝卜素制剂喂马之后可以提高β-胡萝卜素的血浆浓度，但是大多数未溶解的β-胡萝卜素结晶是毫无改变的通过马的肠胃道。这是一个极佳的例子，阐明了亲水药物或营养素或食品补充剂需要使用大量的生物相容性乳化剂与溶剂来达到良好的生物利用率。

进一步而言，对于昂贵的疏水药物，例如环孢霉素(cyclosporin)，以及难溶于水的营养素譬如辅酶辅酶CoQ10，或是罕见的类胡萝卜素例如番茄红素，找出减少浪费，同时提高生物利用率的方法是格外重要的。基于降低有效治疗成本的考虑，这些昂贵物料不应该被浪费。

用以克服这种低溶解性问题并提高生物利用率的常规方法需要使用大量疏水溶剂来溶解这些昂贵的疏水物质，该混合物反过来也需要相应大量的表面活性剂以便充份乳化。更具体的说，当含有聚乙二醇的非离子型表面活性剂(含PEG的非离子型表面活性剂)被当作乳化剂时，传统方法需要使用的表面活性剂量远高于一般认为对人类消耗安全量，特别是超出21CFR所允许的量，以便在在血液中达到足够的浓度水平。

对于某些可消化的离子型表面活性剂(例如，卵磷脂和其它磷脂)，虽然法定的每日允许限值是较高的，但是这些化合物通常是固体，并且经常难以适合制备液状自乳化制剂。

表面活性剂是双亲合性分子，因为它们通常在同一分子中具有疏水部分和亲水部分。由于所有表面活性剂分子必须有亲水性的部分，它们的疏水性不足以溶解大量极度疏水的物质。因而，对于较大添加剂量的生物活性疏水物(例如α-生育酚、β-胡萝卜素、番茄红素、CoQ10，等)，自乳化方法遭遇到允许摄入的非离子型乳化剂带来的瓶颈。由于含PEG的非离子型表面活性剂(例如，聚山梨酯80)的法定每日摄取量相对小，许多使用含PEG的非离子型表面活性剂的补品(例如番茄红素和CoQ10)必须做成吸收差的营养素固体分散剂。

生物相容的、可消化的非离子型乳化剂旨在不超过不超过目前食品和补充添加剂管理要求并被认为对于人体消耗安全下，提升各种营养素和补品的生物利用率。但是，大多数目前的非离子型表面活性剂是由聚氧化乙烯制备，并且可以含有小量的二噁烷；因此，主要依赖非离子表面活性剂的配方可能不适合需要大日剂量的应用，例如营养补充剂。

脂肪酸的碱金属盐(普通硬肥皂)是所有现代乳化剂的祖先；古代就知道肥皂。但是，普通肥皂并不太适合用于口服制剂。许多肥皂熔点高，这意味着困难的掺和/混合操作。更重要地，作为疏水物的纯溶剂，金属肥皂也是很糟糕的。但是，当服用之后，肥皂会被胃酸转化为游离脂肪酸，然后在碱性胰液作用下又部分解离成离子化的脂肪酸盐。在发明人仔细考察哺乳动物的消化机制之后，发明人认定游离脂肪酸可以用作口服制剂中疏水物质的载体介质。在液体制剂中，游离脂肪酸比其金属盐更合适用作溶剂，但是游离脂肪酸在十二指肠被部分中和成肥皂样作用；因此游离脂肪酸作为亲脂溶剂促进口服制剂的乳化和分散。