[发明专利]通过诱导免疫耐受治疗纤维化疾病的方法

说明书

技术领域

本发明总体上涉及纤维化疾病(fibrosing disease)的治疗。具体地，本 发明涉及通过诱导免疫耐受治疗纤维化疾病。

背景技术

人中的获得性纤维化疾病具有几个常见特征。组织纤维化之前是正常 组织的损伤和/或炎症。T细胞和单核细胞对组织的浸润见于纤维化发展的 早期。

系统性硬化症(Systemic sclerosis)(SSc，硬皮病)是常见的系统性纤维 化疾病，其与I，III，IV，VI，VII，XVI，XVIII型胶原蛋白的累积增加有关。对 I，III和IV型的细胞和/或体液免疫已经在SSc患者中描述。该疾病主要特 征包括皮肤增厚并与下方的结构紧密结合。通常涉及的内部器官是胃肠道， 肺，肾和心脏。

T淋巴系统通过合成不同类型的细胞因子可调节纤维母细胞和单核细 胞/巨噬细胞以及多种其他靶细胞的功能。对于纤维化，T细胞产生成纤维 因子诸如IL-4，TGF-β1和β2，可直接刺激培养的纤维母细胞合成胶原。T细 胞通过合成干扰素(IFN)γ可激活巨噬细胞，巨噬细胞可合成多种成纤维细 胞因子，包括血小板来源的生长因子，TGF-β1和β2，所述细胞因子可刺激 纤维母细胞合成胶原。

发明概述

本发明提供了通过口服给药从正发生纤维化的组织来源的组织蛋白来 治疗纤维化疾病的方法。

可根据本发明治疗的纤维化疾病包括但不限于，硬皮病(SSc)，皮肤 纤维化，肝硬化，肾纤维化，肺纤维化，心脏纤维化，胃肠纤维化以及血 管纤维化。

一个实施方案中，本发明用于治疗患有纤维化疾病至少3年，优选至 少5年的患者。

另一实施方案中，纤维化疾病通过口服给药来自正发生纤维化的组织 的胶原蛋白来治疗。根据组织类型，不同类型的胶原蛋白可用于该治疗。 胶原蛋白可从人患者中正发生纤维化的组织制备，或者从动物诸如鸟类或 哺乳动物的相应组织制备。可选，可使用化学合成或重组制备的胶原蛋白。 胶原蛋白的片段或其混合物也可用于本发明中。

一个优选实施方案中，胶原蛋白或胶原蛋白片段通过以大约500μg/ 天口服给药大约12个月来提供给患者。

附图简述

图1是显示不同SSc患者亚组中不同时间点的MRSS改变的柱图。

图2显示在第12个月时，SSc患者百分比相对于MRSS改善百分比。

图3显示第15个月时SSc患者百分比相对于MRSS改善百分比。

图4显示用CNBr切割α1(I)和α2(I)。

发明详述

本发明首次证实了口服给药的I型胶原蛋白(CI)在系统性硬化症(SSc) 患者中诱导CI耐受性并缓解该疾病的临床表现。

SSc是常见的系统性纤维化疾病，与细胞外基质蛋白诸如胶原蛋白的 累积增加相关。不受任何具体理论的限制，据信口服给药其中T细胞被各 种刺激因素激活的正发生纤维化的组织位点中存在的组织蛋白(例如胶原 蛋白)可下调T细胞。因此，T细胞分泌成纤维细胞因子以及刺激单核细 胞/巨噬细胞的细胞因子的作用受到抑制，所述细胞因子本来会刺激该组织 位点的纤维母细胞产生细胞外基质蛋白诸如胶原蛋白。

因此，本发明提供治疗纤维化疾病的方法，其通过口服给药从正发生 纤维化的组织来源的组织蛋白来进行。

可通过本发明的方法治疗的纤维化疾病包括但不限于SSc，皮肤纤维 化，肝硬化，肾纤维化，肺纤维化，心脏纤维化(例如见于充血性心力衰 竭)，胃肠纤维化以及例如见于动脉粥样硬化中的血管纤维化。无论其病 因如何，本发明的方法可治疗这些纤维化疾病

具体的实施方案中，本发明的方法用于治疗患有纤维化疾病至少3年， 优选至少5年的患者。