[发明专利]取代的5－苯基－3,6－二氢－2－氧代－6H－[1,3,4]噻二嗪类化合物

说明书

发明背景

本发明的目的在于发现具有有价值的性质的新化合物，特别是可用于 制备药剂的那些。

本发明涉及化合物和化合物的用途，其中激酶、特别是酪氨酸激酶和/ 或丝氨酸/苏氨酸激酶的信号转导的抑制、调节和/或调控发挥作用，本发明 还涉及包含这些化合物的药物组合物和这些化合用于治疗激酶诱导的疾病 的用途。

具体而言，本发明涉及化合物和化合物的用途，其中Met激酶的信号 转导的抑制、调节和/或调控发挥作用。

实现细胞调节的主要机制之一是通过跨膜胞外信号转导来进行的，该 转导转而调控细胞内的生化路径。蛋白质磷酸化代表了一种过程，通过该 过程胞内信号在分子与分子间传播，最终导致细胞应答。这些信号转导级 联受到高度调节并且经常重叠，这一点可由存在许多蛋白激酶以及磷酸酶 而看出。蛋白质磷酸化主要发生在丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上，且由 此已经按照其磷酸化位点的特异性对蛋白激酶进行了分类，即丝氨酸/苏氨 酸激酶和酪氨酸激酶。由于磷酸化是细胞内的这类遍在过程并且由于细胞 表型主要受这些路径活性的影响，所以目前认为许多疾病状态和/或疾病可 归因于激酶级联分子成分的异常活化或功能突变。因此，已经有大量的关 注致力于表征这些蛋白质和能调控其活性的化合物(就综述而言，参见： Weinstein-Oppenheimer等，Pharma.&.Therap.，2000，88，229-279)。

S.Berthou等在Oncogene，第23卷，第31期，5387-5393页(2004) 中描述了受体酪氨酸激酶Met在人瘤形成中的作用和抑制HGF(肝细胞生 长因子)依赖性Met活化的可能性。其中所述的抑制剂SU11274-一种吡咯 -二氢吲哚化合物-可能适合于对抗癌症。J.G.Christensen等在Cancer Res.2003，63(21)，7345-55中描述了另一种用于癌症治疗的Met-激酶抑 制剂。H.Hov等在Clinical Cancer Research第10卷，6686-6694(2004) 中报导了用于对抗癌症的另一种酪氨酸激酶抑制剂。化合物PHA-665752 -一种吲哚衍生物-定向于HGFR受体c-Met。其中还报导了HGF和Met 对各种形式的癌症例如多发性骨髓瘤的恶变过程有很大作用。

因此，需要合成特异性地抑制、调节和/或调控酪氨酸和/或丝氨酸/苏 氨酸激酶、特别是Met激酶的信号转导的小化合物，这是本发明的目的。

已经发现本发明的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，同时 具有良好的耐受性。

本发明特别涉及抑制、调节和/或调控Met激酶的信号转导的化合物、 包含这些化合物的组合物和其用于在哺乳动物中治疗Met激酶-诱导的疾 病和不适(complaints)的使用方法，如血管生成、癌症、肿瘤形成、生长和 繁殖、动脉硬化、眼病如年龄诱发的黄斑变性、脉络膜新血管形成和糖尿 病性视网膜病、炎性疾病、关节炎、血栓形成、纤维化、肾小球肾炎、神 经变性、银屑病、再狭窄、伤口愈合、移植物排斥、代谢疾病和免疫系统 疾病，还有自身免疫性疾病、肝硬化、糖尿病和血管疾病，还有不稳定性 (instability)和渗透性(permeability)等。

可用Met激酶抑制剂治疗实体瘤，特别是快速生长的肿瘤。这些实体 瘤包括单核细胞白血病、脑癌、泌尿生殖系统癌症、淋巴系统癌症、胃癌、 喉癌和肺癌，包括肺腺癌和小细胞肺癌。

本发明涉及调节、调控或抑制Met激酶的用于预防和/或治疗与失调的 或紊乱的Met激酶活性相关的疾病的方法。特别地，式I的化合物还可用 于治疗某些形式的癌症。式I的化合物还可用于在某些现有的癌症化疗中 提供相加或协同作用，和/或可用于恢复某些现有癌症化疗和放疗的功效。

式I的化合物还可用于分离和研究Met激酶的活性或表达。此外，它 们特别适合用在与失调的或紊乱的Met激酶活性相关的疾病的诊断方法 中。