[发明专利]δ－9－四氢大麻酚的生成方法

说明书

[0001]本申请要求2005年9月29号递交的美国临时专利申请系列号60/722,031的权益，其通过参照全部结合到本文中。

发明领域

[0002]本发明涉及制备(-)-反式-δ-9-四氢大麻酚、其中间体化合物及其衍生的化合物的方法。

发明背景

[0003]自从Razdan的有关大麻素类(cannabinoids)合成的突破性的综述登载以来这些年，研究活动迅速持续下去(Razdan，在ApSimon编辑，天然产物全合成(The Total Synthesis of Natural Products)，第4卷，第185-262页，纽约，纽约：Wiley和Sons(1981)；Huffman等，Current Med.Chem.，3：101-116(1996))。这一领域引起的令人感兴趣的原因，部分是由于(大麻的)结构成为合成有机化学家的挑战，并且也由于许多这些物质所表达的多样性的和有用的药理学活性。天然来源的以δ-9-四氢大麻酚(δ-9-THC)为代表的三环大麻素的化学结构，非常简单：仅存在两个立体基因碳原子、两个碳环和二氢苯并吡喃环。在大多数情况下官能团局限于酚C1羟基及一个或两个带氧的官能团。任何人怀疑这类化合物是否具有足够的复杂性以至于继续使有机化学家感兴趣是合理的。合成的难度掩饰了结构简单性，并且至少部分是由于原因：(a)该物质通常是非-结晶的，并且不借助HPLC经常是相当难以或者是不可能分离或者纯化的；(b)分子的芳族部分对氧化非常敏感，特别是在碱或者过渡金属存在下(参见Hodjat-Kashani等，Heterocycles，24：1973-1976(1986))；和(c)相对于δ-8-不饱和度，δ-9-不饱和度在热力学上是不利的。还没有一个通用方法使δ-9-不饱和度在动力学上有利。

[0004]对这些物质的药理学兴趣可追溯到几千年前(Abel，大麻：最初的一万二千年(Marijuana：The First Twelve Thousand Years)，第11-12页，纽约和伦敦：Plenum出版社(1980))。希罗多德(Herodotus′)记录的斯基泰人(Scythians′)的大麻(Cannabis sativa)作为麻醉剂的用途，令人清楚的是自古代以来产生(这些物质)的植物在精神方面的性质公认的(Herodotus，历史(The Histories)，Book IV，第295页，PenguinBooks有限公司，Middlesex(1972))。除了作为麻醉药、解痉药和催眠药使用之外，大麻素类已被用于战胜癌症化疗所诱发的呕吐和恶心，并且还用于治疗青光眼。最近，由于它们的滥用可能性，大麻素类已变得有些声名狼藉。有意义部分的综合的努力已直接涉及制备δ-9-THC的某些氧化人尿代谢物，作为分析标准品用于检测大麻使用的鉴证科学(forensic science)中。

[0005]几项发展对本领域中目前兴趣的复苏有贡献。大鼠脑内第一种大麻素受体(CB1)的鉴定是主要的进展(Devane等，Mol.Pharmacol.，34：605-613(1988))。脾细胞内第二种，外周受体亚型(CB2)的鉴定(Munro等，Nature，365：61-65(1993))以及作为CB1内源性配体的花生四烯酸乙醇胺(anandamide)的发现(Devane等，Science，258：1946-1949(1992))已形成更令人感兴趣的故事。制药企业的参与已导致大量类似物的合成和评估，并且导致发现第一个受体拮抗剂。

[0006]本发明涉及克服上面提及的本领域中存在的缺陷。

发明概述

[0007]本发明涉及制备下式化合物产物的方法：

其中：

R₁是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或酰基；

R₂是H、OH、保护的羟基、取代或未取代的烷基、链烯基、链炔基、酰基、芳基或杂芳基；

R₃是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或酰基；和

R₄是H、取代或未取代的烷基、甲硅烷基、杂-取代(hetero-substituted)或未取代的酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磷酰基或芳基磷酰基。

该方法包括在有效产生所述化合物产物的条件下，用有机铝基路易斯酸催化剂处理下式第一种中间体化合物：

[0008]本发明另一方面涉及制备下式化合物产物的方法：

其中：