[发明专利]用于治疗泌尿系统疾病的PDE抑制剂及其组合

说明书

发明技术领域

本发明涉及磷酸二酯酶(PDE)及PDE抑制剂的药理作用。更具体 的说，本发明涉及PDE-5与PDE-4抑制剂及其在制备用于治疗泌尿系 统紊乱的药物中的用途。

发明背景

造成膀胱出口梗阻(BOO)的良性前列腺增生(BPH)是男性中非常 普遍的赘生物。据估计大约80％的50岁以上男性具有中度到重度的 症状，包括尿频、夜尿和尿急，伴有尿流缓慢和尿潴留。因此在西方 国家越来越认为BPH是一个主要的健康保健难题(Guess 1995)。除了 前列腺手术(占所有BPH患者的20％)，这种疾病的常规治疗方法包括 应用5α-还原酶抑制剂(非那雄胺)和α阻滞剂(坦洛新、多沙唑嗪、特 拉唑嗪、阿夫唑嗪)(Truss 2001)。5α-还原酶抑制剂影响BPH的机械性 组分并且抑制前列腺组织的增生。α阻滞剂影响动力性组分并且通过 松弛前列腺平滑肌降低尿道阻力而减少BPH的刺激性症状。另外α 阻滞剂能够直接松弛膀胱平滑肌细胞从而减少膀胱的非排尿性收缩。 但是所有这些治疗方法效力有限和/或具有不良副作用(Carbone 2003)。因此，人们致力于各种新的治疗方法以抑制前列腺间质的增殖 或降低前列腺和膀胱平滑肌的张力。这些方法包括使用芳香酶抑制剂 (Sciarra 2000)、生长因子拮抗剂(Desgrandchamps 1997)、钾通道开放 剂(Gopalakrishnan 2004)和内皮素拮抗剂(Andersson 2002)。

已经确定环核苷酸cAMP和cGMP可降低平滑肌张力(Drescher 1994)。cAMP和cGMP分别通过腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶由各自 相应的核苷三磷酸合成。环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)促进二者降解而 非常有效的调节细胞内cAMP和cGMP水平。至今已经鉴别出11种 不同的PDE家族成员，它们的结构、对底物的调节性和特异性都不同 (Soderling 2000)。对于PDE治疗泌尿系统紊乱的作用缺乏了解，对于 PDE同种型的性质了解不及其他方面，许多文献均公开于鉴定出新型 PDE之前。即使下泌尿道即膀胱、尿道和前列腺组织中表达有PDE， 仍然缺乏或无一致性的mRNA表达数据和所有PDE同源基因的直接 对比。有一些证据表明非特异性的PDE抑制剂能够松弛人前列腺组织 (Drescher 1994)。但关于PDE-5抑制效应的数据非常有限。已知扎普 司特这种PDE-5抑制剂也抑制PDE-6、PDE-9和PDE-11，在体外能 够松弛预收缩态的人前列腺组织(2001)，但是在此组织内其它 PDE家族的作用仍需确定。在膀胱内，通过IBMX非特异性阻断不同 的PDE(抑制PDE-1、PDE-2、PDE-3、PDE-4、PDE-5、PDE-6、PDE-10 和PDE-11)可松弛雌性豚鼠膀胱，而扎普司特无效(Gillespie 2004)。尽 管有这些不相一致的发现，PDE-5在松弛海绵体及治疗勃起机能障碍 方面的作用已广为人知，并且在市场中已经存在非常有效的并有选择 性的PDE-5抑制剂。有效且选择性的PDE-4抑制剂主要用于治疗哮喘 和COPD(Spina 2003)。

发明公开

由PDE mRNA表达谱提供的本发明的一个方面证明了，不仅在 前列腺中而且在膀胱组织中有大量的cGMP依赖的PDE-5和cAMP 依赖的PDE-4(图1、2)。因此，PDE-5或PDE-4的选择性抑制剂，尤 其是二者的组合，不仅可以减少前列腺的收缩性，而且，二者组合的 另一个益处是可以改善由膀胱出口梗阻引起的刺激症状，膀胱出口梗 阻常频繁发生在泌尿系统紊乱时。PDE-5的选择性抑制剂有伐地那非、 昔多芬和他达那非，PDE-4的选择性抑制剂有罗氟司特。

本发明的治疗剂所针对的泌尿系统紊乱包括良性前列腺增生 (BPH)、下尿路症状(LUTS)，尤其是由BPH-诱导的膀胱出口梗阻 (BOO)所致刺激症状。因为不仅膀胱的症状性刺激而且潜在的由BPH 诱导的膀胱出口梗阻可以用特异性PDE-5和/或PDE-4的抑制剂(尤其 是它们的组合)治疗，因此这种治疗相对本领域已知的其他治疗方法提 供了很多好处。