[发明专利]治疗肌肉损失的方法

说明书

发明背景

1.技术领域

概括而言，本发明涉及治疗哺乳动物的肌肉损失，更具体而言，涉及 施用一种或多种支链氨基酸(BCAA)、BCAA前体、BCAA代谢物、富含 BCAA的蛋白质、被操作以使BCAA含量丰富的蛋白质或其任意组合来治 疗这类肌肉损失。本发明还涉及适于该施用的营养制剂。

2.背景领域

氨基酸是蛋白质的单体结构单元，蛋白质包含大范围的生物学化合物， 包括酶、抗体、激素、离子和小分子的转运分子、胶原和肌肉组织。根据 氨基酸在水中的溶解性并更具体地根据其侧链的极性，将它们看作是疏水 性或亲水性的。具有极性侧链的氨基酸是亲水性的，而具有非极性侧链的 氨基酸是疏水性的。氨基酸的溶解性部分决定了蛋白质的结构。亲水性氨 基酸趋于组成蛋白质的表面，而疏水性氨基酸趋于组成蛋白质的水不溶性 内部。

在常见的20种氨基酸中，有9种被认为是人所不可缺少的(必需的)，因 为身体不能合成它们。更准确地说，这9种氨基酸必须通过个体的饮食来获 得。一种或多种氨基酸的缺乏可以引起负氮平衡。负氮平衡例如是其中排 泄的氮多于施用的氮。该状况可以导致酶活性的破坏和肌肉质量的损失。

已经确定了多种肌肉消耗病症(muscle-wasting conditions)，对它们而 言用氨基酸补充剂进行治疗已经被证明是有益的。例如，恶病质是特征为 体重显著减轻、厌食、无力和贫血的严重身体消耗病症。恶病质是多种疾 病如癌症、脓毒病、慢性心力衰竭、类风湿性关节炎和获得性免疫缺陷综 合征(AIDS)的常见特征。其它肌肉消耗疾病和紊乱是已知的，例如包括少 肌症(sarcopenia)，这是一种年龄相关性的肌肉质量损失。

蛋白酶解诱导因子(PIF)

已经发现，某些肿瘤可以通过产生称为蛋白酶解诱导因子(PIF)的 24kDa糖蛋白引起恶病质。一种所提出的PIF作用机理是减少蛋白质合成； 另一种所提出的PIF机理是激活蛋白质降解；第三种所提出的机理是前面 提到的减少蛋白质合成和激活蛋白质降解的联合。已经假设，与PIF有关 的蛋白质合成减少是PIF阻断蛋白质合成的翻译过程的能力的结果。另一 种因子血管紧张素II(Ang II)已经显示出类似的作用，它可以参与在恶病质 的一些情况中观察到的肌肉消耗。

PIF在遍在蛋白质-蛋白酶体途径中的最初作用是已知的。PIF可使花生 四烯酸的释放增加，然后后者被代谢为前列腺素和15-羟基二十碳四烯酸 (15-HETE)。已经表明，15-HETE可使蛋白质降解和转录因子NF-κB(与B 细胞中κ免疫球蛋白轻链基因增强子结合的核因子)的核结合显著增加。

通过翻译起始调节蛋白质合成

假设PIF在抑制蛋白质合成中的作用是由PIF通过下游因子的RNA依 赖性蛋白激酶(PKR)激活而阻断翻译的理论能力所引起的。生理浓度和生 理浓度以下的胰岛素减弱了由PIF抑制蛋白质合成。这表明PIF可以在翻译 的起始阶段抑制蛋白质合成，因为胰岛素可通过激活翻译起始中的信使 RNA(mRNA)结合步骤来调节蛋白质合成。

在翻译起始中有两个步骤受到调节：(1)起始子甲硫氨酰-转移RNA (met-tRNA)与40s核糖体亚基的结合；和(2)mRNA与43s前起始复合物的结 合。

在第一步中，met-tRNA与40s核糖体亚基结合为含有真核起始因子2 (eIF2)和三磷酸鸟苷(GTP)的三元复合物。随后，与eIF2结合的GTP被水解 为二磷酸鸟苷(GDP)，eIF2以GDP-eIF2复合物的形式从核糖体亚基中被释 放出来。然后，eIF2必须将GDP交换成GTP以参与另一个起始循环。这是 通过另一种真核起始因子eIF2B(介导eIF2上的鸟嘌呤核苷酸交换)的作用 而发生的。eIF2B由eIF2在其α亚基上的磷酸化所调节，这可将其由底物转 化为eIF2B的竞争性抑制剂。