[发明专利]用于抑制PF4和RANTES相互作用的拮抗剂

说明书

本发明涉及一种多肽、其药理学上可接受的盐、衍生物和/或偶联物， 其在制备药物中的用途。该多肽可制备用于与单核细胞募集有关的疾病 的药物。

动脉血管的动脉硬化构成了心血管疾病的形态学背景。在这种情况 下原始的单核细胞募集对于动脉硬化早期病变的产生有着决定性的意 义。单核细胞在内皮上的固定，即所谓的单核细胞阻滞，在心血管疾病 病理学的初期表现出如动脉硬化、血管狭窄以及血栓等症状。已知的是， 趋化因子如RANTES(调节激活正常T细胞表达和分泌)作为信号分子与 该过程相关。

在现有技术中已知的一级以及二级预防通过使用药物如阿司匹林 和氯吡格雷可以首先起到降低血脂以及抑制血小板的聚集和活化的作 用。使用这类药物的治疗方法的缺点是，一方面只显示出很小的特异性， 另一方面这类药物有严重的副作用，如肌病和高的出血危险。

此外在现有技术中已知的是将RANTES-多肽用作拮抗剂。例如专利 DE 10014516 A1公开了使用metRANTES作为拮抗剂抑制RANTES受 体CCR1。使用这类拮抗剂的缺点是，趋化因子作为信号分子大量参与 了生理学过程，以至于使用这样的拮抗剂会对生理过程造成不可预见的 影响以及会表现出大量的副作用和严重后果。

本发明的目的在于提供一种治疗药物，它至少能克服现有技术中众 多缺点中的一种。本发明的目的特别在于提供一种具有较好特异性的治 疗药物。

本发明的目的可通过一种多肽、其药理学上可接受的盐、衍生物和 /或偶联物来实现，其中该多肽具有如下结构式(1)所示的SEQ ID NO：1 的氨基酸序列：

C-X₁-X₂-YFYTS-X₃-X₄-X₅-X₆-X₇-X₈-X₉-X₁₀-X₁₁-X₁₂-X₁₃-X₁₄-X₁₅-C

(1)(SEQ IDNO：1)

其中：

X₁选自包含赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和/或天冬酰胺的 组，或氨基酸缺失；

X₂选自包含谷氨酸、天冬氨酸和/或谷氨酰胺的组，或氨基酸缺失；

X₃选自包含甘氨酸、丝氨酸和/或丙氨酸的组；

X₄选自包含赖氨酸、亮氨酸和/或精氨酸的组；

X₅选自包含丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和/或苏氨酸的组；

X₆选自包含丝氨酸、甘氨酸和/或苏氨酸的组；

X₇选自包含天冬酰胺和/或谷氨酰胺的组；

X₈选自包含脯氨酸、酪氨酸和/或甘氨酸的组；

X₉选自包含甘氨酸、丙氨酸和/或丝氨酸的组；

X₁₀选自包含异亮氨酸、缬氨酸和/或天冬酰胺的组；

X₁₁选自包含缬氨酸、异亮氨酸和/或天冬酰胺的组；

X₁₂选自包含苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和/ 或甲硫氨酸的组；

X₁₃选自包含异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和/或苯丙氨酸 的组；

X₁₄选自包含苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和/或酪氨酸的组；

X₁₅选自包含精氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和/或天冬酰胺的 组，或氨基酸缺失。

有利的是，本发明多肽作为拮抗剂适合于抑制血小板因子4和 RANTES的相互作用。

“用于抑制血小板因子4和RANTES相互作用的拮抗剂”的概念可 以通过本发明多肽、蛋白质或其他的化合物来理解，其作为拮抗剂可以 对血小板因子4和趋化因子RANTES的相互作用起到抑制作用。