[发明专利]固定比率的联合用药治疗实体瘤

说明书

相关申请

本申请要求于2005年10月25日提交的美国申请第60,730,199号和2006年1 月12日提交的美国申请第60,759,225号的优先权，各申请都以参考方式完整地结 合在本文中。

技术领域

本发明涉及具有改良的给药方法和治疗效果的治疗药物联用的方法。更具体 地，本发明涉及固定比率的氟尿苷(floxuridine)和依立替康联用的给药方法。

技术背景

体外研究表明联用细胞毒类药物可以增强抗肿瘤活性。该发现引导临床上的 联合用药已逾数年，因此在许多形式的癌症化疗中，细胞毒类药物联用现在是标准 的方法。新抗癌药通常先以单个药物用于病人。在单个药物的最大耐药量确定之后 添加第二种药物，并根据毒性调整单个或两种药物的剂量。当时这些联合用药方案 的研制是以经验为主，根据耐受性来确定的。然而，在体外——可以控制联用药物 的比值，业已证明在某一比值表现协同作用的联合用药可能在其它比值表现简单的 累加作用或者甚至是拮抗作用(Mayer，L.D.等，Mol.Cancer Ther.(2006)5：1854-63； Chou，T-C.等，Adv.Enzyme Reg.(1984)22：27-55)。当游离药物单独给药时，各 药物在体内差异性处理，结果使单个药物在肿瘤位点上的分布多样化，这可以导致 欠佳的或无效的药物比值。因此，在体外抗肿瘤药的协同活性经常取决于特定的药 物比值，所以联合给药的体内活性取决于维持协同作用或累加作用且避免拮抗作用 的药物比值。这样，具体化疗方案的研制可以根据最有效的药物比率，而不是以经 验为主地根据毒性。

氟嘧啶已经作为晚期结肠直肠癌的治疗基石长达三十多年。5-氟尿嘧啶(5-FU) 被视作该适应症的标准全身性化疗法(Van Laar，J.A.M.等，Eur.J.Cancer(1998) 34：296-306，Coutinho，A.K.，等，Cancer Control(2003)10：224-238)。对5-FU的 疗效评价相对于5-FU掺入到RNA中，似乎更多地和抑制胸甘酸合成酶的活性有 关。由于这个原因，在19世纪60年代初临床上研究静脉注射氟尿苷(5-FU的脱氧 核糖核苷的衍生物)，并提出假说认为氟尿苷在治疗上优于5-FU(Young，C.W. 等，Cancer Chemother.Repts.(1960)6：17-20，Ansfield，F.J.等，Cancer Chemother.Repts.(1963)32：101-105，Reitemeier，R.J.等，Cancer Chemother.Repts.(1965)44：39-43，东方合作组织，JAMA(1967)200：101-118)。 这些研究在领先的肿瘤学中心进行，利用了当时技术下的实验设计。虽然在这些研 究中氟尿苷清楚地具有活性，但是没有临床证据证明5-FU和氟尿苷有显著地不同。 氟尿苷似乎并不比5-FU更有效。5-FU较易生产，且较容易得到，所以除了特定的 临床研究(Creaven，P.J.等，Cancer Chemother.Pharmacol.(1994)34：261-265)， 在全身性治疗中最常使用5-FU。已证明当给肝转移的患者肝动脉输注氟尿苷时， 氟尿苷具有活性，并且在美国已批准氟尿苷用于该适应症(Anonymous， J.Natl.Cancer Inst.(1996)88：252-258，Kemeny，N.等，Lancet Oncol.(2001) 2：418-428)。