[发明专利]环氧丁醇中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种(2R，3R)-3-(卤代苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇衍生物的制 造方法，所述衍生物可用于合成唑类抗真菌化合物，例如 (1R，2R)-4-[2-[2-(2，4-二氟代苯基)-2-羟基-1-甲基-3-[1，2，4]-三唑-1-基-丙基]- 噻唑-4-基]苄腈，或者，特别地，(1R，2R)-4-[2-[2-(2，5-二氟代苯基)-2-羟基-1- 甲基-3-[1，2，4]-三唑-1-基-丙基]-噻唑-4-基]苄腈(BAL 4815)，以及涉及一 种采用前述制造方法制备所述唑类抗真菌化合物的方法。

背景技术

用来制备(2R，3R)-3-(卤代苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇衍生物的方法是本 领域已知的。该已知的方法通常以相当昂贵的R-乳酸或者D-(-)-乳酸作为 起始原料。例如，US 2003/0236419 A1公开了一种制造(2R，3R)-3-(2’，4’-二 氟代苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇的方法，其中将D-乳酸甲酯转化为(2R)-2’，4’- 二氟-2-羟基-苯基乙基酮，其随后与三甲基氧代溴化锍/氢化钠反应以得到 (2R，3R)-3-(2’，4’-二氟代苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇与对应的(2R，3S)-化合物的 12∶1的混合物。类似的反应在WO99/45008中被描述用于制造 (2R，3R)-3-(2’，5’-二氟代苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇。

WO9952840A1，另一方面，公开了使用比较便宜的S-乳酸(L-(+)-乳 酸)代替R-乳酸作为用于(2R，3R)-3-(2’，4’-二卤代苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇 衍生物的基本起始原料。然而，为了在所述碳原子处得到所需的R构型， 在所述工艺过程中必须改变所述丁醇骨架上的碳原子2的构型。根据WO 9952840 A1，这通过公知的Mitsunobu反应来实现，其中将中间体 (2S，3R)-3-(2’，4’-二卤代苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇衍生物在存在三苯基膦和 偶氮二羧酸二乙基酯(DEAD)的情况下与对硝基苯甲酸反应，以得到 (2R，3R)-3-(2’，4’-二卤代苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇对硝基苯甲酸酯，其随后被 皂化成对应的丁醇衍生物。

然而，所述Mitsunobu反应步骤具有若干缺点，特别是如果以工业级 应用。其只能提供所需(2R，3R)衍生物的不令人满意的产率，产生不可接受 量的废物，并且所述方法步骤难以提升规模，如果进行的话，因为与产物 提纯有关的实质性问题会在较大规模时出现。

特别地，如果将在WO 9952840 A1中公开的关于制备(2R，3R)-3-(2’，4’- 二氟代苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇的经典Mitsunobu条件应用于相应的2’，5’- 二氟代类似物，可以得到仅仅约50％的不令人满意的产率。此外，观察到 的对映体过量只有约90％，因此没有实现完全的转化反转。

然而，现在已经发现，在制造(2R，3R)-3-(卤代苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇 中使用Mitsunobo步骤的特定备选方案可以实现显著更好的产率，并且不 具有与上述反应步骤相关的缺点。

发明内容

因此，本发明的第一个目的是一种制备下列式(I)化合物的方法：

其中，

Hal表示氟或者氯，和

R¹和R²彼此独立地表示氢，或者具有Hal的含义之一；

在所述方法中，将下列式(II)化合物

转化成对应的烷基、氟代烷基或芳基磺酸酯，其之后在极性非亲核溶剂中、 于-10℃～50℃的温度和于适当的冠醚存在下与碱金属亚硝基盐反应，以得 到式(I)化合物。