[发明专利]使用L-胞嘧啶核苷类似物治疗癌症和其它病症或疾病状态的方法

说明书

发明领域

本发明涉及拉米夫定(3TC)、恩曲他滨(FTC)和艾夫他滨(Elvucitabine)(L-FD4C或LFD4C)，前药或包含这些药物单独或与其它活性药物，尤其是抗癌药物或前药一起的共轭物(conjugates)在单独或与其它药物组合治疗肿瘤中的用途，所述肿瘤包括癌症和过度增生疾病(hyperproliferative diseases)、慢性炎性疾病和一些病毒和其它微生物感染。 

相关申请 

本申请要求于2005年12月2日提交的美国临时申请号US60/741,730的优选权，将该申请全部引入在此作为参考。 

发明背景 

肿瘤为细胞生长的无规律的分裂增生。如果肿瘤有侵入和转移的特性，那么它就是恶性的，或癌性的。侵入涉及肿瘤进入周围组织的趋势，穿过定义组织边界的基底层，由此通常浸入身体的循环系统。转移涉及肿瘤迁移到身体的其它区域的趋势且从最初出现的位点建立增生区域。 

现在在美国癌症是第二大导致死亡的疾病。在美国已经诊断出有超过8,000,000人患有癌症，在1994年预计有1,208,000新诊断出的癌症患者。在这个国家中，每年有超过500,000人死于这种疾病。 

癌症还没有完全在分子水平上被理解。已知的是细胞暴露于致癌物，如一些病毒、一些化学试剂或辐射，导致使“抑制”基因失活或活化“制癌基因”的DNA突变。抑制基因是增长调控基因，当变异时，其不再能控制细胞增长。制癌基因最初是正常基因(称作原癌基因)，其通过变异或改变表达内容变成转化基因。转化基因产物导致不适当的细胞增长。通过基因突变超过20种不同的正常细胞基因可变为制癌基因。变异细胞在很多方面不同于正常细胞，包括细胞形态学、细胞间的相互作用、细胞膜内含物、细胞骨架结构、蛋白分泌物、基因表达和死亡率(变异细胞可无限增长)。 

身体的所有不同细胞类型可变异成良性或恶性肿瘤细胞。最常见的肿瘤位点是肺，然后是结肠直肠、乳腺、前列腺、膀胱、胰腺，且然后是卵巢。其它普遍类型的癌症包括白血病、包括脑癌的中央神经系统癌，黑色素瘤、淋巴瘤、红白血病、子宫癌和头颈癌。 

现在主要使用下述3种疗法的一种或组合治疗癌症：手术、放疗和化疗。手术包括大块切除病灶组织。但是手术通常在位于一定位点，例如在乳腺、结肠和皮肤中有效，它不能用于治疗位于其它区域，如骨骼的肿瘤，也不能治疗扩散肿瘤病症，如白血病。 

化疗包括中断细胞复制或细胞代谢。通常其用于治疗白血病，以及乳腺、肺和睾丸癌。 

用于治疗癌症的有五种主要类型的化疗试剂：天然产物和它们的衍生物；蒽环类抗生素；烷基化剂；抗增生剂(也称抗代谢剂)；和激素剂。通常化疗试剂涉及抗肿瘤剂。 

认为烷基化剂通过烷化和交联DNA中的鸟嘌呤和其它可能的碱基起作用，而阻止细胞分裂。典型的烷基化剂包括氮芥类、乙撑亚胺类化合物、硫酸酯类、顺铂和多种亚硝基脲。这些化合物的缺点为它们不仅攻击恶性细胞，而且还攻击其它自然分裂的细胞，如骨髓、皮肤、胃肠粘膜和胎儿组织的细胞。 

抗代谢剂通常为可逆或不可逆的酶抑制剂或在其它方面干扰核酸复制、翻译或转录的化合物。 

已经鉴定出一些合成的核苷表现出抗癌活性。有强抗癌活性的公知的核酸衍生物为5-氟尿嘧啶。临床上已经将5-氟尿嘧啶用于治疗恶性肿瘤，包括例如，癌瘤、肉瘤、皮肤癌、消化器官癌和乳腺癌。然而，5-氟尿嘧啶引起严重的不良作用，如恶心、脱发、腹泻、口炎、白细胞血小板减少、厌食、色素沉积和水肿。有抗癌活性的5-氟尿嘧啶的衍生物已经描述于美国专利号4,336,381和日本专利号50-50383、50-50384、50-64281、51-146482和53-84981。 

美国专利号4,000,137公开了肌苷、腺苷或有甲醇或乙醇的胞苷的过氧化氧化产物有抗淋巴细胞性白血病的活性。 

阿糖胞苷(也称作Cytarabin、araC和Cytosar)为脱氧胞苷的核苷类似物，其于1950年首次合成且在1963年成为临床药物。现在它是治疗急性髓细胞 样白血病的重要药物。它也有抗急性淋巴细胞性白血病，且小范围的用于慢性髓细胞性白血病和非霍奇金氏淋巴瘤。阿糖胞苷的主要作用为抑制核DNA合成。Handschumacher，R.和Cheng，Y.，″Purine and PyrimidineAntimetabolites″，Cancer Medicine，XV-1章，第3版，J.Holland，等人编，Lea和Febigol，出版。