[发明专利]化合物

说明书

本发明涉及一系列用于治疗或预防黄病毒科感染(flaviviridae infection)的喹唑啉衍生物。

黄病毒科的病毒是小型，二十面体，有包膜，含有正义RNA基 因组的病毒。黄病毒科由黄病毒属(flavivirus)、瘟病毒属(pestivirus)和 肝炎病毒属(hepacivirus)这三个病毒属组成。

许多黄病毒科病毒是重要的人类病原体。实际上，肝炎病毒属包 括丙型肝炎病毒。然而迄今为止，对黄病毒科感染仍无有效和安全的 治疗方法。

WO 98/02434公开了作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉化合 物。该文献中没有具体公开任何在6位带有吗啉代-苯胺-基团的化合 物。

我们预料不到地发现，式(Ia)的喹唑啉衍生物在抑制黄病毒科病 毒复制中的活性，因此可有效用于治疗或预防黄病毒科感染。这些化 合物还具有特别有益的生物利用度。因此，本发明提供下式(Ia)的喹唑 啉衍生物或其药学上可接受的盐：

其中R₁和R₂相同或不同，表示氢、卤素、-L-O-R₃、-L-O-L-A或 -L-O-L′-A′，其中

每个L相同或不同，表示化学键或C₁-C₄亚烷基；

L′表示化学键或C₂-C₄亚烷基；

R³表示氢、C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基；

A表示5-10元杂环基；和

A′表示C₆-C₁₀芳基；

其中R₁和R₂中的至少一个为-L-O-R₃、-L-O-L-A或-L-O-L′-A′。

在一个实施方案中，式(Ia)喹唑啉衍生物是下式(I)的喹唑啉衍生 物：

其中R₁和R₂相同或不同，表示氢、卤素、-O-R₃或-O-L-A，其中

L表示C₁-C₄亚烷基；

R₃表示氢、C₁-C₂烷基或C₁-C₂卤代烷基；和

A表示吗啉基，

其中R₁和R₂中的至少一个表示-O-R₃或-O-L-A。

通常，R₁表示-O-R₃或-O-L-A，R₂表示氢、卤素、-O-R₃或-O-L-A。

本文所用C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷基部分为含有1-4个碳原子的直链 或支链烷基或烷基部分。C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷基部分优选为C₁-C₂烷 基或C₁-C₂烷基部分。C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷基部分的实例包括甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。C₁-C₂烷基和C₁-C₂烷基部分的实例包括甲基和乙基。

本文所用C₁-C₄亚烷基或C₁-C₄亚烷基部分为直链或支链亚烷基 或亚烷基部分。实例包括亚甲基、亚乙基和正亚丙基，特别是亚乙基 和正亚丙基。C₂-C₄亚烷基或C₂-C₄亚烷基部分为直链或支链亚烷基或 亚烷基部分。实例包括亚乙基和正亚丙基。为了避免产生歧义，如果 基团中存在2个亚烷基部分，则这些亚烷基部分可以相同或不同。