[发明专利]作为胶囊填充物的基于亲水性载体的双重控释基质系统

说明书

相关专利申请的交叉引用

本申请要求2005年10月26日提交的美国专利申请No. 60/730,406的优先权。

技术领域

本发明总体上涉及药物组合物领域，具体地说，本发明涉及控释 药物组合物。

背景技术

控释(CR)配制物可用于要求药物在延长的时间段内释放的情 况中(如由一种或多种速释系统重复、间歇性地给药的情况中)。控 释药物传递系统用于：通过提供比速释剂型的情况更为一致和平稳的 血药浓度来改善治疗反应。现有的CR剂型基于骨架片或包衣片或填 充有包衣的药物颗粒或微粒的胶囊。然而，这些系统具有一些缺点， 其包括药物含量缺乏均一性和均匀性，在药物剂量较低的情况下尤其 是如此。此外，低剂量的化合物以及湿敏性化合物可能难于以粉末形 式(其是在制备片剂或填充粉末的硬明胶胶囊时通常所用的形式)进 行处理。

控释配制物、特别是易于滥用的药物(如类鸦片镇痛药)的控 释配制物可能容易被误用。目前可得的此类药物的缓释配制物(其包 含相对大量的期望在延长的时间段内从该配制物中释放的药物)对于 滥用者特别具有吸引力，这是因为通过将上述配制物压碎或磨碎可破 坏所述的缓释作用。所得的材料(即，压碎的配制物)不能再控制药 物的释放。然后，根据药物的不同，滥用者可能(1)吸入该材料、 (2)吞咽该材料或(3)将材料溶解于水中随后进行静脉注射。这样， 配制物中所含的一定剂量的药物通过鼻腔或胃肠粘膜(分别对应于鼻 吸或吞咽)立即被吸收，或者以团块的形式施用而进入体循环中(对 应于静脉注射)。这些滥用方法使相对较大剂量的药物迅速被生物利 用，从而使滥用者产生“兴奋感”。由于可使用相对较简单的方法(压 碎、磨碎、咀嚼和/或溶解于水中)将这种配制物转化为可滥用的形 式，因此它们实际上对潜在的滥用者未产生阻止作用。

人们需要可以更容易地对低剂量的化合物进行调配的液态控释 组合物。

人们还需要这样的控释配制物，其可以通过使药物更难从剂型 中提取出来而使易于滥用的药物被误用的情况达到最低程度或得到 抑制。

因此，本发明的目的在于：提供用于低剂量药物配制物的双重 控释液态基质及其制造方法。

本发明的目的还在于：提供可以使易于滥用的药物被误用的情 况达到最低程度或得到抑制的双重控释液态基质。

发明概述

已经开发出适合封装于硬胶囊或软胶囊中的基于亲水性载体的 双重控释基质系统。该基质为溶液或混悬液的形式，这使得可以更容 易地对低剂量的化合物进行调配。所述基质包含两种用于对一种或多 种药物活性剂进行控制释放的控速屏障。一级控速屏障包含亲水性载 体，如高分子量和低分子量聚乙二醇的组合物。一级控速屏障还可包 含一种或多种可与亲水性载体混溶的溶剂。二级控速屏障包含溶解或 分散于亲水性载体中的水凝胶形成性聚合物材料(hydrogel-forming polymeric material)。在干燥过程中当水从外壳迁移到填充物中时， 可以形成水凝胶，或者在胶囊壳溶解时，随着周围的水性介质与基质 接触，也可以形成水凝胶。聚合物的水化以及随后聚合物材料的溶胀 借助于药物扩散穿过水凝胶和/或水凝胶溶蚀的过程来控制药物的释 放。对于可溶于亲水性介质的药物而言，该系统可以形成透明的控释 液状凝胶。对聚合物基质的定性组成和定量组成进行适当的选择，使 得可以调控药物的释放曲线(包括两阶段药物释放曲线)最长达24 小时。液态基质的使用使得与粉末的处理有关的问题(即含量的均一 性和均匀性问题)最小化，并且不再需要在片剂或填充粉末的硬壳胶 囊的制造中通常要求的有机溶剂。

水凝胶形成性聚合物材料(其与水溶液接触后形成水凝胶，从 而包合药物)使药物更难从剂型中提取出来。这种特征有利于使包含 易于滥用的药物的剂型被误用的情况减少。

附图简要说明

图1示出双氯芬酸钠(双氯芬酸钠％)随时间(小时)的推移从 基于亲水性载体的基质系统中释放的曲线。

图2示出盐酸地尔硫(盐酸地尔硫％)随时间(小时)的推 移从基于亲水性载体的基质系统中释放的曲线。

图3示出布洛芬(布洛芬％)随时间(小时)的推移从基于亲水 性载体的基质系统中释放的曲线。

图4为示出药物从基于亲水性载体的基质中释放的机理的示意 图。

发明详述