[发明专利]使用Overhauser增强的NMR监测体内药物释放的系统和方法

说明书

本公开内容涉及一种用于监测治疗和/或诊断药剂、例如药物的体内释 放的系统和方法，并且尤其涉及使用造影剂和Overhauser增强的核磁共振 来监测和/或测量造影剂的浓度和分布。假设造影剂和治疗/诊断药剂具有相 似的药动学，所公开的系统/方法也可以用于监测和/或测量这种治疗/诊断药 剂(例如，药物)的浓度，例如，以体积平均信号和/或动态二维或三维图 像的形式。在本公开内容的典型实施例中，治疗/诊断药剂和造影剂以封装 形式引入体内，例如在中空纳米微粒中。

药物输送工业涉及发展中的技术，其增强和允许使用化学或生物化合 物作为治疗药剂。通常，药物输送系统的目的在于通过控制一种或多种药 物在体内释放的速率、时间和位置来增强治疗效果。在评价药物输送系统 中的显著问题是安全性、有效性、患者易用性和患者顺应性。相似地，输 送系统用于诊断药剂和其它临床相关的分子和化合物。

改进的药物输送为在制药业中竞争的制药和生物技术公司提供了获得 竞争优势的一种手段。新的药物输送技术可以通过通过对安全性、有效性 和易用性的改进来提高现有药物的生命周期而实现其。改进的药物输送也 可以增强生产流水线中新化合物的最终可销售性。生物技术的改进已经促 进了基于蛋白质、肽和核酸的新一代生物制药产品的发展。然而，这些化 合物提出了药物输送的挑战，因为它们是通常较大的、复杂的分子，或者 在血流中迅速降解的小分子。因而，如果基于蛋白质和肽的产品的改进功 能性得以实现，那么开发创新的和新的药物输送技术成为先决条件。

可以通过各种方法将药物治疗输送给患者，所述方法包括口服法、吸 入、经皮扩散、皮下和肌肉注射、肠胃外投药和植入。口服药物输送保持 是施予药物治疗的优选方法。许多当前市场化的药物输送产品都有缺点。 例如，常规口服胶囊和药片在提供受控药物输送中具有有限的有效性，通 常导致过快的药物释放并且因而导致药物的不完全吸收、刺激胃肠道和其 它副作用。另外，胶囊和药片通常不能提供定位治疗。

吸入药物输送产品的有效性通常受限于肺部设备的有效性不好和施予 高剂量的某些药物的困难性。经皮贴片通常不方便应用，可能刺激皮肤， 并且释放速率可能难以控制。许多药物，尤其是大分子化合物，需要胃肠 外注射输送，其对于患者来说通常是痛苦的，并且通常需要临床医生的管 理(这可能增加成本)。植入通常在医院或医生的办公室施予，并且常常不 适于家庭使用。因而，对更有效地和具有较少副作用地将药物治疗和其它 药剂输送至患者的增加的需要已经加速了新药物输送系统的开发。

磁共振成像(MRI)是一种诊断技术，这是一种无创技术，其不涉及将 所研究的患者暴露在可能有害的辐射中。电子自旋共振增强的MRI，也可 能称为Overhauser MRI(OMRI)，这是一种借助于动态核极化，即Overhauser 效应实现的磁共振信号的增强的MRI方法，其中根据该磁共振信号生成图 像。Overhauser效应发生在磁性、通常为顺磁性材料中的电子自旋共振 (ESR)跃迁的VHF刺激上。在下列文献中已经描述了OMRI技术，例如， EP-A-296833、EP-A-361551、WO-A-90/13047、J.Mag.Reson.76： 366-370(1988)、EP-A-302742、Society for Magnetic Resonance in Medicine(SMRM)9：619(1990)、SMRM6：24(1987)、SMRM7：1094 (1988)、SMRM8：329(1989)、美国专利号No.4,719,425、SMRM8：816 (1989)、Mag.Reson.Med.14：140-147(1990)，SMRM9：617(1990)、 SMRM9：612(1990)、SMRM9：121(1990)、GB-A-2227095、DE-A -4042212和GB-A-2220269。