[发明专利]CTLA－4抗体剂量递增方案

说明书

相关申请

本申请要求2005年12月7日提交的美国临时申请案60/748,688之优先权，其内容以引用的方式并入本文。

1.技术领域

本发明涉及通过按照剂量递增方案对患者施用CTLA-4抗体直到达到最佳剂量而治疗患者的疾病-如癌症或者感染性疾病-的方法。

2.背景技术

脊椎动物的免疫系统需要多种信号以达到最佳的免疫活化(参见，如J anewa y，Cold Spring Harbor Symp.Quant.Biol.1989；54：1-14；Paul William E.，ed.Raven Press，N.Y.，Fundamental Immunology，第4版(1998)，特别是第12和13章，411-478页)。T淋巴细胞(T细胞)与抗原呈递细胞(APC)间的相互作用在免疫反应中至关重要。免疫反应过程中，T细胞和APC上发现的许多粘附分子的水平增加(Springer等，A.Rev.I mmunol.1987；5：223-252；Shaw 和Shumuzu，Current Opinion inImumunology，1988 Eds，Kindt and Long，1：92-97；和Hemler，Immunology Today 1988；9：109-113)。这些分子的水平增加可能有助于解释为什么活化的APCs比静息的APCs更能有效刺激抗原特异性T细胞的增殖(Kaiuchi等，JImmunol.1983；131：109-114；Kreiger等，JImmunol.1985；135：2937-2945；McKenzie，JImmunol.1988；141：2907-2911；Hawrylowicz 和Unanue，JImmunol.1988；141：4083-4088)。

T细胞免疫反应是一个复杂的过程，包括细胞与细胞间的相互作用(Springer等，Rev.Immunol.1987；5：223-252)，尤其是T细胞和佐细胞比如APC之间的相互作用，和可溶性的免疫介质(细胞因子或者淋巴因子)的产生(Dinarello，New Engl.J Med1987；317：940-945；Sallusto，J Ex p.Med.1997；179：1109-1118)。这种反应通过几种T细胞表面受体进行调节，包括T细胞受体复合物(Weiss，Ann.Rev.Immunol.1986；4：593-619)和其他“辅助”表面分子(Allison，Curr.Opin.Immunol.1994；6：414-419；Springer，1987，同上)。这些辅助分子中许多是根据单克隆抗体在细胞表面上的反应性来定义的天然存在的细胞表面分化(CD)抗原(McMichael，Ed.Leukocyte Typing III，oxford univ.Press，Oxford，N.Y.，1987)。

CD28抗原，一种免疫球蛋白超家族的同型二聚体糖蛋白(Aruffo和Seed，Proc.Natl.Acad.Sci.1987；84：8573-8577)，是一种可见于大部分人类成熟T细胞上的辅助分子(Damle等，J.Immunol.1983；131：2296-2300)。最近的证据表明这个分子在与T细胞受体复合物启动的途径完全不同的另一T细胞激活途径上发挥作用(June等，Mol.Cell.Biol.1987；7：4472-4481)。与CD 28抗原反应的单克隆抗体(Mabs)可以增强由各种多克隆刺激源启动的T细胞反应(June等综述，同上)。这种刺激效应可能是MAb诱导细胞因子生成的结果(Thompson等Proc.Natl.Acad.Sci 1989；86：1333-1337；以及Lindsten等，Science 1989；244：339-343)，而这些细胞因子的产生是mRNA稳定性增加而导致的(Lindsten等，1989，同上)。