[发明专利]基于聚氧化烯－改性的N－乙烯基内酰胺共聚物的共聚物

说明书

本发明涉及用聚氧化烯侧链改性的N-乙烯基内酰胺共聚物，其生产方 法及其作为微水溶性生物活性物质的加溶剂的用途。此外，本发明涉及用 于人类、动物和植物上的对应制剂。

在生产生物活性物质的均相制剂时，疏水性物质，即微水溶性物质的 加溶在实践中已经变得非常重要。

加溶应理解为指通过界面活性化合物，即加溶剂使不溶于或微溶于特 定溶剂，尤其是水中的物质可溶。该类加溶剂能够将不良水溶性或水不溶 性物质转化成透明，至多乳色水溶液，而这些物质的化学结构在该过程中 不发生改变(参见Chemie Lexikon，第9版，第5卷，第4203页， Thieme Verlag，Stuttgart，1992)。

所制备的加溶物的特征在于不良水溶性或水不溶性物质在表面活性化 合物分子于水溶液中形成的分子缔合体-所谓的胶束中呈胶体溶解形式。 所得溶液是呈视觉透明至乳色且可以不输入能量而制备的稳定单相体系。

加溶剂例如可以通过使化妆品配制剂和食品制剂透明而改进它们的外 观。此外，在药物制剂的情况下，还可能通过使用加溶剂而增加生物利用 率并因此增加药物效果。

用于药物和化妆品活性成分的加溶剂主要是表面活性剂如乙氧基化 (氢化)蓖麻油、乙氧基化脱水山梨糖醇脂肪酸酯或乙氧基化羟基硬脂酸。

然而，迄今为止使用的上述加溶剂具有很多与应用相关的缺点。

已知的加溶剂对某些微溶性药物如克霉唑仅具有低加溶效果。

此外，迄今为止已知的加溶剂绝大部分为液体或半固体化合物，因此 具有较为不利的加工性能。

US 4,432,881描述了疏水改性的聚丙烯酸，其分子量为200000-5000 000且通过丙烯酸与对应的N-烷基丙烯酰胺或丙烯酸酯共聚合而得到。将 所得聚合物用作分散性疏水增稠剂。

US 4,395,524描述了亲水性组分(例如丙烯酰胺、丙烯酸、N-乙烯基吡 咯烷酮等)与N-烷基丙烯酰胺的共聚合。将以此方式得到的分子量为 30000-2000000的聚合物用作增稠剂、沉降稳定剂或分散剂。

EP-A-0268164描述了单烯属不饱和酸和单烯属不饱和酸的烷基酯的 共聚物在稳定O/W乳液中的用途。

EP-A 876819描述了至少60重量％N-乙烯基吡咯烷酮和具有长链烷 基的酰胺或酯的共聚物作为微溶性活性成分的溶解性促进剂的用途。

EP-A 948957描述了单烯属不饱和羧酸如丙烯酸和疏水改性的共聚单 体如带有C₈-C₃₀烷基的不饱和羧酸的N-烷基-或N，N-二烷基酰胺的共聚物 作为微溶性活性成分的溶解性促进剂的用途。

本发明的目的是提供用于药物、化妆品、食品和农业技术应用的新型 加溶剂。

该目的通过开头所定义的共聚物实现，该共聚物通过使羟基-或氨基官 能化的N-乙烯基内酰胺共聚物与聚氧化烯反应或通过N-乙烯基内酰胺共 聚物的羟基或氨基的直接聚烷氧基化而得到。

此外，本发明提供了其作为微水溶性物质的加溶剂的用途以及对应的 制剂。

用作预聚物的乙烯基内酰胺共聚物通过50-99.9mol％N-乙烯基内酰 胺与0.1-50mol％其他单烯属不饱和共聚单体的自由基引发的共聚合而得 到。优选使用80-99mol％N-乙烯基内酰胺和1-20mol％共聚单体。

合适的N-乙烯基内酰胺是N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基哌啶酮和N- 乙烯基己内酰胺或这些单体的混合物。优选的N-乙烯基内酰胺是N-乙烯 基吡咯烷酮。

合适的共聚单体是带有羟基或氨基或包含可以通过水解转化成羟基或 氨基的基团的单烯属不饱和单体。

因此，合适的共聚单体是：

C₂-C₈羧酸的乙烯基酯，如乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯，

C₂-C₈二醇的单乙烯基醚，例如乙二醇单乙烯基醚、二甘醇单乙烯基 醚、1，4-丁二醇单乙烯基醚、1，6-己二醇单乙烯基醚或1，4-环己烷二甲醇单 乙烯基醚，

N-乙烯基酰胺，如N-乙烯基乙酰胺或N-乙烯基甲酰胺，

具有C₁-C₈烷基链长度的丙烯酸或甲基丙烯酸的羟基烷基酯或氨基烷 基酯，如甲基丙烯酸羟基乙基酯。