[发明专利]二苯基脲衍生物

说明书

本发明涉及其中苯基环特别由三氟甲基和卤素取代的新的1，3-二苯基 脲，还涉及包含该化合物的药物组合物，并涉及该化合物在治疗和/或预防细菌 感染中的用途。

在现有技术中，某些1，3-二苯基脲由于其杀虫特性(美国专利说明书 US 2745874)或针对昆虫、真菌和寄生植物的一般杀灭活性(英国专利说明 书GB 1 326 481)申请了专利保护。在一个实例中，1，3-二苯基脲的杀虫特 性侧面显示出可能的杀菌作用，例如已描述的抗金黄色葡萄球菌(S.aureus) 和杀菌活性(美国专利说明书US2745874)。此外，某些1，3-二苯基脲已 经被描述成RNA-聚合酶细菌的抑制剂，且该特性通常转化为抗有氧革兰氏阳 性和革兰氏阴性病原体的抗菌活性申请了专利保护，例如，抗金黄色葡萄球菌 (S.aureus)和大肠细菌(TolC)(WO 01/51456)。

已经发现一小组新的具有独立的卤素/三氟甲基取代的1，3-二苯基脲特 别的抗细菌活性，且几乎没有抗真菌的活性，而且这些新的1，3-二苯基脲抗 大量的有氧和无氧革兰氏阳性病原体非常有效，包括，尤其是多抗药的葡萄球 菌，例如金黄色葡萄球菌(S.aureus)和表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、肠道 球菌，例如粪肠球菌(E.faecalis)、链球菌，例如肺炎链球菌(S.pneumoniae)、 化脓性链球菌(S.pyogenes)、草绿色链球菌(S.viridans)。这些特性使得这 些化合物可以很好的用于治疗人类和动物的革兰氏阳性细菌感染，和/或这些病 原体在非集群位置上寄生，和/或预防在集群位置上细菌的传播和可能引起的细 菌感染。本发明优选的应用是有关的局部/定位治疗人类和动物感染，以及任何 非集群和/或预防任何集群位置上杀灭细菌，或该位置上的细菌接种量减少到防 止细菌传播到其他位置和引起感染。这些应用的实例是治疗皮肤、粘膜、眼睛、 牙齿、胃肠道和上呼吸道感染，非集群和/或预防细菌集群，特别是皮肤、眼睛、 鼻孔、口腔、粘膜、胃肠道、上呼吸道、假肢器官和表面，通常细菌可以在那 里存活并复制，例如在外科实施以前和/或通常在任何情况下非集群和/或预防 细菌(该细菌可以传染和移植)蔓延到其他位置是必须的。

因此，本发明涉及通式I的新型化合物

式I

其中

R¹和R²独立地表示氯和溴；

X表示氧或硫；

及其药学上可接受的盐。

优选的式I化合物中R²表示氯。

另外优选的化合物中X表示氧。

本发明最优选的化合物是：

1-(3-氯-5-三氟甲基-苯基)-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基) -脲，

1-(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基) -脲，

及其药学上可接受的盐。

“药学上可接受的盐”包括与强碱的盐，例如强碱或碱土碱，如氢氧化钠、 氢氧化钾、氢氧化钙等，或者例如胆碱等。

由于本发明的化合物抑制有氧和无氧的革兰氏阳性细菌的能力，因此可以 用于治疗人类和动物的疾病，该疾病一般与一种或多种该病原体有关，和/或非 集群和/或预防一种或多种该类细菌的集群。这使得本发明的化合物成为重要的 抗菌剂。

所述的化合物可以按本领域熟知的途径给药，例如，包括口服、静脉、局 部、直肠给药、阴道给药、舌下给药，通过吸入或任何局部投药，该位置取决 于作为传播或感染因子的细菌的定位。

应用实例包括胶囊、片剂、口服悬浮液或溶剂、栓剂、注射液、滴眼液、 膏剂、气雾剂/喷雾剂或表面/局部给药形式。局部形式的实例以及适合于局部 投药的形式可以有，特别是凝胶剂、乳膏、膏剂、糊剂、药水、溶液、/喷雾剂、 锭剂、片剂、胶囊、粉、悬浮液、栓剂、胚珠(ovules)、涂料(lacquers)、 胶粘剂等，其取决于打算治疗和/或到达和/或保护的集群，例如皮肤、粘膜、 眼睛、耳朵、口腔、鼻孔、胃肠道部分、上呼吸道部分、假肢器官。

该描述的化合物还可以并入胶粘剂和/或一部分假肢器官中，其可以释放以 阻止细菌集群。

优选的应用是口服、局部和滴眼液。